小而强大：泛素控制着细胞内蛋白质的寿命和分布，同时也能决定它们的形状、功能或与其他细胞成分的相互作用。泛素连接酶是这一过程的关键，因为它们能够从数以万计的分子中可靠地识别相关蛋白质并赋予正确的指令。这种精确标记过程的中断可能导致细胞过程错误和癌症等疾病。
相反，可以设计药物来调节泛素连接酶，引导它们用泛素标记特定的致病蛋白质以便降解。然而，这一原理目前仅适用于600多种人类泛素连接酶中的少数几种。
HUWE1泛素连接酶是治疗策略中一个有趣但尚未开发的目标，在肿瘤和神经发育障碍中扮演重要角色。尽管药物样化合物已在科学研究中用于抑制HUWE1，但其作用机制一直不明确，阻碍了它们向潜在治疗药物的推进。
充满挑战的发现过程
多学科科学马克斯·普朗克研究所索尼娅·洛伦茨领导的团队现已揭示了这些化合物发挥作用的意外机制。研究人员采用跨学科方法，结合了蛋白质生物化学、细胞生物学和点击化学。
洛伦茨强调，该项目成功的关键方法还包括蒂宾根大学马蒂亚斯·格林格领导的药物化学家定制的分子合成，以及亨宁·乌尔劳布研究小组的质谱测量和马克斯·普朗克研究所赫尔穆特·格鲁布米勒部门同事进行的分子动力学模拟。
竞争而非抑制
洛伦茨报告称："我们发现，市场上作为HUWE1抑制剂销售的药物样化合物确实与这种酶相互作用——但它们并不抑制它。相反，HUWE1将化合物本身识别为目标分子并用泛素标记它们。"
该研究的主要作者之一帕维尔·波尔补充道："当在试管中提供的药物样化合物超过天然靶蛋白时，它们会消耗泛素。药物样化合物与靶蛋白之间的这种竞争先前被错误地解释为HUWE1抑制。"这项研究现已发表在《自然通讯》杂志上。
该团队还首次成功证明，合成化合物在活细胞中被泛素标记。然而，这里的情况比在试管中要复杂得多。
该研究的另一位主要作者巴巴拉·奥特解释道："在细胞中，HUWE1促进化合物的泛素化，但它并不是唯一驱动这一过程的。"这意味着除HUWE1外的细胞泛素化酶也可以用泛素标记药物样分子。这一发现具有根本性的重要性，因为此前泛素信号仅在细胞中的蛋白质、糖类和其他生物分子上观察到，而不在合成化合物上。
洛伦茨解释道："这种新型底物谱在泛素领域的治疗和生物技术应用中将特别有趣。我们的发现为开发调节细胞泛素系统的新分子工具提供了切实可行的策略，从而影响疾病进程。"
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