植物来源外泌体样纳米囊泡：神经系统疾病中的机制与分子理解及潜在治疗应用
摘要
外泌体是由细胞分泌的纳米级囊泡，通过转运蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子在细胞通讯中发挥关键作用。其中，植物来源的外泌体样纳米囊泡（ELNs）因其在神经系统疾病中的潜在治疗价值引起广泛关注。本文综述了植物ELNs的生物发生机制，比较其与哺乳动物外泌体的特性差异，探讨其生物利用度和化学组成，并分析了细胞摄取途径对靶向药物递送的意义。研究特别关注ELNs如何调节神经炎症和氧化应激等分子通路，以及基因工程改造（如表面修饰、载药优化）对提升其治疗效果的作用。
引言
植物ELNs具有优于哺乳动物外泌体的稳定性（因脂质膜更坚韧），可抵抗胃肠道环境压力，且具有生物相容性、生产成本低等优势。这些特性使其成为治疗中枢神经系统疾病的理想载体，尤其在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，ELNs可通过血脑屏障（BBB）进行非侵入性治疗。研究发现，洋葱和药食同源植物衍生的ELNs可抑制NLRP3炎症小体活化，而转基因番茄（含藏红花素基因）ELNs通过调节肠道菌群-脑轴改善神经退行性病变。
生物发生与特性比较
植物ELNs的生物发生涉及多泡体（MVBs）与EXPOs（植物特有的双膜细胞器）两种途径。与哺乳动物外泌体相比，植物ELNs具有更高稳定性（因细胞壁成分如纤维素增强保护），且含多酚、类黄酮等抗氧化物质。例如柑橘ELNs可稳定维生素C并避免其干扰凝血通路，番茄衍生ELNs则通过载运藏红花素显著降低氧化应激。
分子作用机制
神经炎症通路
植物ELNs通过抑制iNOS表达、减少IL-1β/IL-6/TNF-α等促炎因子释放，发挥抗炎作用。枸杞来源的ELNs负载isoliquiritigenin后，可通过激活pAKT/AKT通路促进神经突触生长标记物（Tuj1/MAP2/GAP43/NF200/MBP）表达，同时下调促凋亡通路。
抗氧化信号
核因子Nrf2及其调控的HO-1/SOD酶系是中枢神经系统抗氧化核心机制。洋葱ELNs通过激活KEAP1/NRF2/ARE信号通路提升HO-1表达，而胡萝卜ELNs通过调节Nrf2/HO-1/NQO1轴线显著降低6-OHDA诱导的氧化应激和细胞凋亡。
神经保护与凋亡调控
枸杞ELNs通过下调MAPK通路和增强PI3K/Akt通路，减少Aβ诱导的PC12细胞凋亡。植物ELNs还可通过PINK1-Parkin介导的线粒体自噬和SQSTM1/p62自噬通路调节，维持线粒体膜电位并降低Bax/Bcl-2比例，抑制半胱天冬酶-3活化。
工程化改造策略
表面修饰
通过DSPE-PEG-RVG配体修饰的葛根ELNs可靶向多巴胺能神经元，而葡萄柚ELNs偶联叶酸配体可选择性结合叶酸受体阳性肿瘤细胞。点击化学技术进一步实现R11-3适配体与血脑屏障内皮细胞受体的精准结合。
药物负载
葡萄柚ELNs通过生物模拟贴合技术负载阿霉素（DOX）的肝素基纳米粒子（载药量提升4倍），并利用pH响应特性在肿瘤微环境酸性条件下控释药物。枸杞ELNs复合3D打印仿生支架已证实可促进脊髓损伤大鼠的轴突生长（GAP43/NF200/MBP水平提升）和运动功能恢复。
挑战与展望
当前主要挑战包括：1）ELNs跨BBB效率仍低于哺乳动物外泌体；2）需要标准化分离与表征方法；3）体内药代动力学研究不足。未来需通过代谢组学和单细胞测序技术深入解析ELNs的跨物种作用机制，并推进临床试验验证。
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