摘要
现有研究阐明了硒在代谢调节中的核心作用，并明确了纠正其水平在各类疾病及危重状态（包括严重创伤性脑损伤和脓毒症相关性脑病）中的重要性。多项动物实验证实硒具有抗氧化应激、阻断细胞凋亡机制、维持神经元功能活性及抑制星形胶质细胞增生等保护作用。对急性脑损伤患者（包括重度颅脑外伤及脓毒症相关性脑病）的血硒水平研究显示，建立针对性补充方案可提升生存率，缩短重症监护时间，并降低远期神经系统功能缺损风险。
关键词
补充硒疗法，急性脑损伤，重度颅脑损伤，脓毒症相关性脑病，硒
引言
硒是人体必需的微量元素，健康人群血浆浓度为100-200μg/L。其核心功能为调控全身抗氧化系统，尤其在中枢神经系统中表现显著[[1]]。硒缺乏会引发脂质过氧化系统失衡，这是多种病理过程的共性特征[[2],[3]]。当硒缺乏时，微粒体膜结构改变，细胞器膜损伤，伴随5'-核苷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶、AST、ALT、醛缩酶、钠钾ATP酶等活性变化[[4],[5]]。
动物实验表明[[6-10]]，硒可通过阻断细胞凋亡通路、维持神经元功能活性、抑制星形胶质增生等机制发挥神经保护作用。硒依赖蛋白包括谷胱甘肽过氧化物酶家族（GPX1-6）及硒蛋白P、W、T、M等，在抑制自由基链式反应中起关键作用[[4],[5]]。
GPX1作为细胞内主要抗氧化酶，其活性与硒水平密切相关，因此红细胞GPX1活性可作为机体硒状态的敏感指标[[11]]。细胞及组织内GPX1水平还影响凋亡通路活性及蛋白激酶磷酸化过程[[12]]。硒蛋白P作为主要细胞外硒源，承担向脑组织转运硒及发挥抗氧化功能的双重作用[[13],[14]]，正常血浆浓度为6-7μg/dL。
因此，硒作为脑功能维持的关键微量元素，通过抗氧化应激、维持神经递质平衡及调控炎症反应等机制实现神经保护[[17]]，其补充治疗在神经退行性疾病和急性脑损伤中具有重要价值[[18]]。
危重状态下的硒代谢
危重状态下氧化应激与脂质过氧化过程研究揭示了病理生理机制[[19-21]]。脂质过氧化及血浆蛋白氧化修饰导致膜结构破坏、酶失活、核酸合成障碍，成为严重创伤等危重状态的共同损伤机制[[22],[23]]。缺血再灌注损伤常伴随全身炎症反应，加剧自由基损害，导致氧化-抗氧化失衡，这在脓毒症等系统性炎症反应中尤为显著[[24]]。
危重状态导致硒消耗增加与摄入不足，引发硒缺乏，使机体失去对抗氧自由基及连锁反应的能力[[25-27]]。硒通过以下机制发挥治疗作用：
- 抑制内皮黏附，保护内皮免受氧自由基损伤
- 减少促炎细胞因子释放
- 抑制核因子NF-κB过度激活
- 降低补体系统活性
- 维持过氧化物清除
- 稳定糖皮质激素受体
- 增强胰岛素信号传导改善糖代谢
这些机制共同预防微循环-线粒体功能障碍，这被认为是多器官衰竭的核心环节[[35-37]]。此外，硒在免疫调节中亦起关键作用，缺乏时淋巴细胞增殖、中性粒细胞趋化受损，免疫球蛋白水平下降[[24],[29]]。
临床研究发现，血清硒浓度与危重患者病情严重程度及死亡率呈负相关[[38-40]]。补充亚硒酸钠可使血浆硒浓度在24小时内恢复正常，改善免疫细胞功能（吞噬活性、T杀伤细胞活性、免疫球蛋白合成等），显著降低死亡率[[41],[42]]。多项研究显示，补充硒治疗组脓毒症患者死亡率显著低于对照组[[43-51]]。
尽管Cochrane协作网的系统评价指出现有研究存在异质性及样本量不足等问题[[22]]，但部分学者主张将含硒药物纳入危重状态治疗方案。2009年欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）将硒作为C级推荐药物，2010年起德国脓毒症指南亦纳入C级推荐[[56-58]]。
脑硒稳态机制
硒缺乏与多种脑部疾病（如神经退行性疾病）密切相关[[8],[10]]。研究发现补充硒可能成为阿尔茨海默病[[11]]、多发性硬化[[12]]及脑卒中[[13,69-72]]的潜在治疗手段。中国2003-2005年开展的2000人队列研究显示，指甲中硒含量与65岁以上人群智力水平呈显著正相关[[74]]。此外，抗氧化剂复合物可预防唐氏综合征患儿痴呆发生[[75]]。
在帕金森病中，氧化应激增强伴随抗氧化酶代偿性激活。动物实验显示硒可显著缓解甲基苯丙胺引发的黑质纹状体神经元氧化损伤[[78,79]]。有趣的是，帕金森病患者脑脊液硒浓度升高可能反映其在氧化应激状态下的高利用率[[80]]。
近期研究提示硒及谷胱甘肽过氧化物酶在癫痫发病机制中的作用[[81,82]]。精神分裂症患者硒结合蛋白1（Se-BP1）活性下降，补充硒可改善症状[[83]]。缺血性卒中急性期，硒水平显著下降而谷胱甘肽过氧化物酶活性升高[[84]]，提示硒补充的神经保护潜力。
硒的神经保护作用（实验研究）
Burk等研究显示，亚硒酸钠可使脑组织硒蛋白P浓度较其他组织显著升高[[95,96]]。硒蛋白P基因缺陷小鼠脑内其他硒蛋白表达下调，提示硒缺乏时UGA密码子（编码硒半胱氨酸）转变为终止密码子，导致硒蛋白合成中断[[97]]。
大鼠颅脑损伤模型显示，伤后6-24小时血清硒及维生素E水平显著下降，归因于氧化应激增强及硒消耗增加[[7]]。及时补充硒可恢复伤前水平。
在大鼠脑缺血再灌注模型中（右颈动脉闭塞45分钟），联用银杏叶提取物（50mg/kg/d）和硒（0.625mg/kg）14天后，海马组织超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶活性显著改善，免疫组化证实神经保护作用[[98]]。该研究证实硒通过抑制氧化应激实现神经保护，单用或联用银杏均可显著减轻脑组织损伤。
Casaril等研究显示，3-((4-氯苯基)硒基)-1-甲基-1H-吲哚（CMI）可预防急性应激诱导的抑郁样行为[[99]]，并通过调节5-羟色胺活性产生镇痛效应[[100]]，逆转脂多糖诱导的抑郁表型[[101]]。
体内外实验均证实硒在缺血再灌注损伤中的保护作用，包括抑制神经元凋亡、调节钙稳态、维持抗氧化系统等[[102-108]]。硒蛋白P在神经元存活中的抗氧化作用已获验证[[109]]，神经元源性硒蛋白参与突触连接形成、预防癫痫及神经退行性变[[110]]。
Leiter等研究发现，硒介导运动诱导的成年海马神经发生，促进前体细胞增殖及成体神经发生，逆转衰老及海马损伤导致的认知功能衰退[[111]]。Naziroglu等实验显示，预先注射硒（0.3mg）可显著改善戊四唑诱导癫痫大鼠的氧化应激指标及脑电图异常[[9]]，机制涉及自由基减少及钙调节功能维持。
重度颅脑损伤中的补充硒治疗
临床观察证实，N-乙酰半胱氨酸及硒治疗神经退行性疾病时的正向反应，揭示氧化应激在颅脑损伤病理过程中的核心作用[[6]]。重度颅脑损伤时氧化应激水平决定坏死及凋亡程度[[5]]。尽管针对颅脑损伤患者硒代谢的研究有限[[11-120]]，但已有临床试验证实其潜在价值。
一项113例颅脑损伤患者的双盲对照试验显示，伤后8小时内补充硒治疗组（15.8%）与对照组（19.6%）的死亡率无显著差异，但该研究未能明确静脉补硒对急性颅脑损伤的改善效应[[120]]。其他研究则显示静脉补硒（Selenase®）可显著改善重度颅脑损伤患者的神经功能预后[[115]]。
Nutsalova研究发现，重度颅脑损伤急性期每日补充1000μg硒12天，第7天起患者血浆丙二醛（MDA）水平显著下降，第12天达最大组内及组间差异（p<0.01）[[119]]。补硒治疗不延长意识恢复时间，但可恢复血浆硒水平，调控自由基氧化过程。已有方法证实静脉补硒可缩短机械通气时间并降低28天死亡率[[116-119]]。
非创伤性急性脑损伤
Hirato等观察发现，巨膀胱-小肠麻痹综合征（MMIHS）患者脑病变主要源于谷胱甘肽过氧化物酶等硒蛋白水平降低导致的氧化损伤[[121]]。长期全肠外营养可能导致硒缺乏，文中描述的2例患者均死于脓毒症，尸检显示枕叶视觉皮层神经元大量丢失及胶质增生。
围产期缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿脑损伤的重要原因。研究发现HIE患儿血清硒水平低于健康对照组，且与HIE严重程度呈负相关[[122]]。印度作为硒缺乏国家，新生儿血硒水平低于母亲，早产儿更低。对极低出生体重（VLBW）早产儿每日补充10μg硒可使血硒水平恢复正常，降低迟发性脓毒症发生率[[123]]。
脓毒症相关性脑病与硒状态
脓毒症相关性脑病（SAE）是感染诱发的系统性炎症导致的早期脑功能障碍。其发病机制包括：炎症因子作用、脑灌注压不足、血脑屏障破坏、微循环障碍、代谢紊乱等[[124,125]]。小胶质细胞作为脑内主要免疫细胞，在系统性炎症时迁移至血管周围并激活，释放ROS、NO、谷氨酸等毒性物质，形成神经损伤恶性循环[[126-128]]。
铁死亡（Ferroptosis）作为新型程序性细胞死亡形式，其铁累积及脂质过氧化特征参与SAE神经元损伤[[130]]。研究表明，硒通过以下机制发挥治疗作用：
- 抑制NF-κB过度激活
- 减弱补体系统激活
- 调节炎症因子释放
- 维持过氧化物清除
- 抑制内皮黏附（降低E-选择素、P-选择素表达）
- 通过硒蛋白P保护内皮免受过氧亚硝基阴离子损伤
这些机制支持将含硒药物纳入SAE综合治疗，预防远期神经认知功能障碍[[124]]。
结论
现代文献充分论述了硒在代谢调节及危重状态干预中的重要性[[40,43-48,70,135]]。在重度颅脑损伤、脓毒症等氧化应激状态下，硒缺乏显著影响抗氧化系统功能，亟需补充治疗。近20年来的动物实验及临床研究证实，硒作为关键营养素在创伤、烧伤、脓毒症、脑缺血等危重状态中发挥核心防御作用。危重患者硒状态调控尤为重要，因其缺乏将导致抗氧化防御失效、免疫反应失调及过度炎症反应失控。我们确信，补充硒疗法应纳入危重状态（包括急性脑损伤）的治疗规范。
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