麻省理工学院生物工程师的一项研究提供了新的见解，揭示了人体肠道微生物组中的细菌如何在遇到新威胁时适应其CRISPR防御系统。这项研究由麻省理工学院生物工程系前博士后An-Ni Zhang领导，她现在是南洋理工大学的助理教授。Eric Alm是该论文的资深作者，他是麻省理工学院微生物组信息学与治疗中心的主任，同时也是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的成员。
人体消化道内有数万亿种来自数千个不同物种的细菌。这些细菌形成社区，帮助消化食物，抵御有害微生物，并在维持人类健康方面发挥许多其他作用。这些细菌可能受到称为噬菌体的病毒的感染。细菌细胞最著名的抗病毒防御机制之一是CRISPR系统，该系统进化用于识别和切割病毒DNA。
麻省理工学院生物工程师的一项研究提供了新的见解，揭示了人体肠道微生物组中的细菌如何在遇到新威胁时适应其CRISPR防御系统。研究人员发现，在实验室中培养的细菌可以每天添加新的病毒识别序列，而生活在人体肠道中的细菌添加新序列的速度要慢得多，平均每年只有一次。
这一发现表明，消化道内的环境提供的细菌与噬菌体相互作用的机会比实验室少得多，因此细菌不需要经常更新其CRISPR防御系统。这也引发了关于细菌是否有比CRISPR更重要的防御系统的疑问。
“这一发现意义重大，因为我们使用基于微生物组的疗法（如粪便微生物移植）来帮助治疗某些疾病，但疗效不一致，因为新微生物并不总能在患者体内存活。了解微生物对病毒的防御有助于我们理解什么构成一个强大、健康的微生物群落，”张安妮说。
为了更好地了解CRISPR系统在肠道微生物组中如何改变其病毒识别序列，研究人员分析了两个数据集，这些数据集通过测序人体消化道中的微生物获得。其中一个数据集包含代表52种细菌的6,275个基因组序列，另一个数据集包含从四名健康个体采集的388个纵向宏基因组（即样本中多种微生物的序列）。
“通过分析这两个数据集，我们发现人体肠道微生物组中的病毒识别序列获取速度非常缓慢：平均来说，一种细菌在我们的肠道中每2.7到2.9年才能获得一个病毒识别序列，这非常令人惊讶，因为我们的肠道几乎每天都会从微生物组本身和食物中面临病毒挑战，”张安妮说。
为了找出为什么获取速率如此之慢，研究人员构建了一个计算模型。分析显示，当细菌生活在高密度群体中时，病毒识别序列的获取速度更快。然而，人类消化道每天会因进食而被稀释几次，这冲走了部分细菌和病毒，使整体密度保持较低，从而减少了微生物遇到可感染它们的病毒的可能性。
另一个因素可能是微生物的空间分布，研究人员认为这防止了一些细菌频繁遇到病毒。
“有时一群细菌可能从未或很少遇到噬菌体，因为这些细菌更靠近黏膜层的上皮细胞，远离潜在的病毒暴露，”张安妮说。
在他们研究的细菌群体中，研究人员发现了一种名为长双歧杆菌的物种，其病毒识别序列的获取时间比其他物种更近。研究发现，在不同大陆的不同个体的样本中，长双歧杆菌最近获得了多达六种针对两种不同长双歧杆菌噬菌体的病毒识别序列。
这种获取是由水平基因转移驱动的，这是一种允许细菌从邻近细菌获得新遗传物质的过程。这些发现表明，长双歧杆菌可能面临着来自这两种病毒的进化压力。
“水平基因转移对这一动态的贡献一直被高度忽视。在细菌群体内部，细菌之间的相互作用可能是发展病毒抗性的主要贡献者，”张安妮说。
分析微生物的免疫防御系统可能为科学家提供一种方法，开发针对特定患者的靶向治疗方法。例如，他们可以设计能够抵御患者微生物组中最常见的噬菌体类型的治疗性微生物，从而增加治疗成功的可能性。
“我们可以做的一件事是研究患者体内的病毒组成，然后确定哪些微生物组物种或菌株更能抵抗那些局部病毒，”张安妮说。
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