人体消化道内有数万亿个来自数千种不同物种的细菌。这些细菌形成社区，帮助消化食物、抵御有害微生物，并在维持人类健康方面发挥许多其他作用。这些细菌可能容易受到称为噬菌体的病毒的感染。细菌细胞最著名的抗病毒防御机制之一是CRISPR系统，该系统在细菌中进化以帮助它们识别并切割病毒DNA。
麻省理工学院生物工程师的一项新研究揭示了人体肠道微生物群中的细菌如何适应新的威胁。研究人员发现，虽然实验室培养的细菌可以每天整合新的病毒识别序列，但生活在人体肠道中的细菌添加新序列的速度要慢得多——平均而言，每三年才添加一次。
这一发现表明，消化道内的环境为细菌和噬菌体提供互动的机会远少于实验室环境，因此细菌不需要经常更新其CRISPR防御系统。这也引发了一个问题，即细菌是否有比CRISPR更重要的防御系统。
“这一发现很重要，因为我们使用基于微生物组的疗法（如粪便微生物移植）来帮助治疗某些疾病，但疗效不一致，因为新微生物并不总能在患者体内存活。了解微生物对病毒的防御有助于我们理解什么构成强大健康的微生物群落，”前麻省理工学院博士后、现任南洋理工大学助理教授张安妮说。
张安妮是该研究的主要作者，该研究今天发表在《细胞基因组学》杂志上。麻省理工学院微生物组信息学与治疗中心主任、生物工程和土木与环境工程教授、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所成员埃里克·阿尔姆是该论文的高级作者。
罕见的暴露
在细菌中，CRISPR充当一种记忆免疫反应。当细菌遇到病毒DNA时，它们可以将其部分序列整合到自己的DNA中。然后，如果再次遇到该病毒，该序列会产生一个引导RNA，指导一种名为Cas9的酶切割病毒DNA，防止感染。这些病毒特异性序列被称为间隔区，单个细菌细胞可能携带超过200个间隔区。这些序列可以传递给后代，也可以通过水平基因转移过程与其他细菌细胞共享。
先前的研究发现，实验室中的间隔区获取速度非常快，但在自然环境中，这一过程似乎较慢。在这项新研究中，麻省理工学院团队希望探索人体肠道中细菌的这一过程发生频率。
“我们对CRISPR系统在肠道微生物组中改变其间隔区的速度很感兴趣，以更好地理解我们体内细菌与病毒的相互作用，”张安妮说。“我们想确定影响这种免疫更新时间尺度的关键参数。”
为了做到这一点，研究人员分析了两个不同数据集中随时间变化的CRISPR序列。其中一个数据集包含6,275个代表52种细菌的基因组序列，另一个数据集包含从四名健康人那里获得的388个纵向“宏基因组”，即样本中许多微生物的序列。
“通过分析这两个数据集，我们发现人类肠道微生物组中的间隔区获取非常缓慢：平均而言，一个细菌物种需要2.7到2.9年才能在我们的肠道中获取一个间隔区，这非常令人惊讶，因为我们的肠道几乎每天都会从微生物组本身和食物中面临病毒的挑战，”张安妮说。
然后，研究人员建立了一个计算模型，以帮助他们了解为什么获取率如此之低。分析显示，当细菌生活在高密度群体中时，间隔区获取速度更快。然而，人类消化道每天被稀释几次，每次进食时都会冲走一些细菌和病毒，保持总体密度较低，从而减少了微生物遇到可感染它们的病毒的可能性。
另一个因素可能是微生物的空间分布，研究人员相信这会阻止一些细菌频繁遇到病毒。
“有时，一群细菌可能从未或很少遇到噬菌体，因为这些细菌更接近黏液层的上皮细胞，远离潜在的病毒暴露，”张安妮说。
细菌相互作用
在他们研究的细菌群体中，研究人员发现了一种物种——长双歧杆菌——比其他物种更近期地获得了间隔区。研究人员发现，在来自不同大陆的不同人群样本中，长双歧杆菌最近获得了多达六种不同的间隔区，针对两种不同的长双歧杆菌噬菌体。
这一获取是由水平基因转移驱动的——这一过程允许细菌从邻居那里获得新的遗传物质。研究结果表明，长双歧杆菌可能受到这两种病毒的进化压力。
“人们常常忽视水平基因转移对这一动态的贡献。在细菌群落内部，细菌之间的相互作用可能是发展病毒抗性的主要贡献者，”张安妮说。
分析微生物的免疫防御可能为科学家提供一种方法，开发针对特定患者的靶向治疗方法。例如，他们可以设计能够抵抗该患者微生物组中最常见的噬菌体类型的治疗性微生物，从而增加治疗成功的可能性。
“我们可以做的一件事是研究患者体内的病毒组成，然后我们可以确定哪些微生物组物种或菌株更能抵抗一个人体内的局部病毒，”张安妮说。
这项研究部分由布罗德研究所和托马斯和斯特西·西贝尔基金会资助。
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