微生物节律——促进健康的新靶点
亮点
- 大量研究表明，人类肠道微生物群的组成和功能呈现出24小时节律性波动。
- 动物研究提供了证据，表明内源性哺乳动物昼夜节律钟调控微生物节律性。
- 肥胖症和2型糖尿病患者中微生物节律性丧失，且特定肠道细菌的微生物节律性丧失是2型糖尿病的一个新风险因素。
- 最近研究显示，肠道微生物可以表现出内在的昼夜节律，但其潜在的调控机制仍不明确。
- 靶向体内和体外的微生物群节律可能成为影响疾病风险或结果的新策略。
摘要
自2014年以来，人们已经认识到人类肠道微生物群组成和功能的日动态变化，但这些节律背后的分子机制及其对人类健康的影响仍不清楚。微生物振荡的紊乱越来越被认为与肥胖症和2型糖尿病等代谢性疾病以及肠道内外的炎症状况有关。我们建议从观察性研究转向实验性靶向微生物节律和生物钟，以揭示因果关系。体内和体外模型提供了机会，以揭示信号线索和饮食模式如何影响微生物振荡，进而影响宿主的代谢和免疫功能。独立于宿主生理学操纵微生物节律性，代表了基于微生物群促进健康和预防疾病的新前沿。
肠道中的节律
肠道微生物群由数万亿微生物组成，主要是细菌，还包括真菌、酵母和病毒。这个生态系统与宿主共生，支持免疫防御、代谢和信号网络。塑造肠道微生物组的关键因素，包括淋巴细胞丰度、粘液和抗菌肽分泌以及营养物质可用性，都经历昼夜波动。因此，微生物群组成和功能遵循某种节律并不令人惊讶。
光照暴露
行为与环境信号之间的时间错位（常见于轮班工作者和频繁旅行者）会导致中枢和外周生物钟不同步以及系统性昼夜节律紊乱。昼夜节律紊乱已被证实与人类肠道微生物群扰动有关。例如，一次跨大西洋飞行在24小时内扰乱了肠道微生物群组成，其特征是主要菌门Bacillota的相对丰度增加，而Pseudomonadota菌门的丰度减少。
宿主信号
由生物钟控制的宿主衍生的代谢和激素信号，包括胰高血糖素样肽1(GLP1)、胆汁酸(BAs)、褪黑激素和糖皮质激素，已被报道可塑造肠道微生物组（图2）。在以下部分，我们重点介绍可用于靶向微生物节律性从而促进健康的关键昼夜节律微生物-宿主交叉对话中介物。
药物
关于药物改变微生物节律性的直接证据有限，因为大多数研究关注组成而非时间振荡。广谱抗生素会破坏微生物节律，其恢复受喂养和活动周期的影响，影响宿主生理功能，如睡眠结构。
二甲双胍(MET)影响微生物群组成和2型糖尿病(T2D)分类准确性，但Reitmeier等人发现其对微生物节律性没有主要影响。一些药物可能通过间接方式影响微生物节律。
昼夜节律系统
光照-黑暗周期和进食节律等环境因素影响微生物群节律性，但证据表明宿主的内源性昼夜节律钟起关键调控作用（图1）。即使在缺乏外部时间线索（如光照和进食时间表）的情况下，小鼠仍保持持续的微生物节律，这表明这些振荡是由宿主的昼夜节律系统内源性调控的。值得注意的是，观察到的80%以上的微生物振荡都受宿主昼夜节律系统调控。
微生物内在时钟机制
昼夜节律钟内在表达于许多不同生物群体中，从原核细菌（如蓝细菌）到人类。这些时钟通过不同的分子机制工作。有些依赖于在合成后通过变化创造节律的蛋白质，如KAI蛋白或过氧还蛋白。其他则使用负反馈循环的版本，其中基因和蛋白质随时间调节彼此的活性。这种类型的机制，称为转录-翻译反馈回路。
代谢
肠道微生物组在维持宿主健康方面发挥着关键作用，肠道平衡的破坏已被认为与肥胖症和2型糖尿病等代谢性疾病有关。根据目前的了解，代谢性疾病也与微生物群节律的丧失有关（图1）。
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠和2型糖尿病小鼠模型中观察到减弱或紊乱的微生物振荡，同时组氨酸和蛋氨酸生物合成也受到影响。
检测微生物节律的挑战
在人类中检测微生物节律性仍然具有挑战性。粪便样本（无论是来自个体还是人群）通常会错过夜间活动，因为大多数人早晨排便。这限制了时间分辨率并阻碍了完整的24小时分析。大多数人类研究依赖粪便，主要反映远端肠道，而动物研究观察到微生物节律在整个肠道中发生。新兴的可摄入采样技术现在能够沿肠道不同部位收集样本。
推进研究方法
为了推动该领域的发展，我们建议从纯粹的观察性研究转向积极操纵微生物节律的实验方法。这将有助于阐明它们在调节宿主生理学中仍未解释的作用，并为基于微生物群促进健康和预防疾病开辟途径（参见"突出的问题"）。在此背景下，我们介绍了增强微生物节律的潜在干预措施，包括饮食策略和节律性微生物移植。
利益声明
作者声明无利益冲突。
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