脂质体是球形囊泡，由脂质分子组成，最早于1961年被描述，可作为多种分子的药物载体，有助于实现靶向和持续药物递送，同时最小化毒性。它们在基因治疗、化妆品和农业等多个领域具有广泛应用，能够包封亲水性和亲脂性药物。尽管有诸多优势，但脂质体也存在药物释放缓慢和细胞摄取等挑战，需要仔细的配方和处理。
脂质体
简介
脂质体：名称
"脂质体"(liposome)源自两个希腊词，"Lipid"意为脂肪，"Soma"意为身体。发现：脂质体最早由英国血液学家Alec D博士于1961年描述。定义：脂质体是一种球形囊泡，其中水相体积完全被脂质分子组成的膜所包裹。脂质体可由天然来源的磷脂组成，含有混合脂质链(如蛋黄磷脂酰乙醇胺)。脂质体可用作药物载体，装载各种分子，如小分子药物、蛋白质、核苷酸甚至质粒。
结构组分
- 磷脂
- 胆固醇
- 水相体积
给药途径
脂质体可通过以下途径给药：
- 注射给药
- 局部给药
- 吸入给药
当前产品主要通过注射给药
构型：球形、圆柱形
使用脂质体的原因
为了解脂质体如何最佳用于改善所包裹药物的效果，考虑以下作为药物载体使用脂质体的基本原因可能会有所帮助：
- 定向性
- 持久性
- 保护性
- 内化性
- 放大效应
脂质体的特性
- 作为药物载体在医学应用中，脂质体可通过静脉注射，当它们被修饰以使其表面更具亲水性时，其在血液中的循环时间可显著增加。这种所谓的"隐形"脂质体特别被用作亲水性(水溶性)抗癌药物(如多柔比星、米托蒽醌等)的载体。
- 为进一步改善载药脂质体与靶细胞(如肿瘤细胞)的特异性结合特性，在其表面附着特定分子(抗体、蛋白质、肽等)。
优点
- 脂质体包裹的药物能完整地递送到各种组织和细胞中，并在脂质体被破坏时释放，实现特定位点和靶向药物递送。
- 脂质体可用于亲水性和亲脂性药物，无需进行化学修饰。
- 在药物被脂质体释放前，身体的其他组织和细胞受到保护，从而降低药物毒性。
- 可根据药物及其用途改变脂质体的大小、电荷和其他特性。
- 脂质体具有生物相容性，完全可生物降解，无毒、灵活且无免疫原性，适用于全身和非全身给药。
- 脂质体可配制成悬浮液、气雾剂，或半固体形式如凝胶、乳膏和乳液，也可制成用于再溶解的干燥囊泡粉末(前脂质体)，或通过大多数给药途径给药，包括眼用、肺部、鼻腔、口服、肌肉注射、皮下注射、局部和静脉注射。
- 脂质体不仅能包裹小分子，还能包裹血红蛋白、促红细胞生成素、白细胞介素-2和干扰素等大分子。
- 脂质体通过包封作用增加所包裹药物的稳定性(如两性霉素B、紫杉醇)。
- 脂质体提高药物的疗效和治疗指数(如放线菌素D)。
- 改变药物的药代动力学和药效学特性(减少消除，增加循环寿命)。
- 可与特定位点配体结合以实现主动靶向(抗癌和抗菌药物)。
缺点
脂质体的缺点包括容易被细胞摄取，以及当脂质体通过内吞作用、融合、表面吸附或脂质交换被吞噬细胞摄取时药物释放缓慢。
水溶性和水不溶性药物均可被包入
加工方法的影响：
- 粒子大小
- 药物包封率
- 稳定性
- 释放速率
加工方法
针对疏水性药物：
- 挤出法
- 超声处理
- 微流化
针对亲水性药物：
- 逆相法
- 冻融法
脂质体的处理
脂质体制剂的质量控制检测
药物从脂质体中释放的模式
脂质体与细胞相互作用
脂质体可通过四种不同机制与细胞相互作用：
- 吞噬细胞的内吞作用
- 细胞表面吸附
- 与血浆细胞融合
- 脂质体脂质向细胞或亚细胞膜的转移，或反之亦然
脂质体的纯化
用于纯化的三种技术：
- 凝胶过滤柱色谱法
- 透析
- 离心
应用领域
- 生物工程
- 基因治疗
- 医学
- 化妆品
- 农业食品工业
- 口服药物递送
- 制药学
- 基础科学
- 其他
在生物工程中的应用
- 作为核酸的运输因子，以磷脂形式存在
- 有两种递送方式：
- 作为内吞作用增强剂
- 磷酸盐沉淀法
在基因治疗中的应用
- 脂质体用于将无缺陷基因递送到细胞中
- 例如：囊性纤维化患者
- 在最近的实验中，将人基因拷贝与脂质体混合后吸入，小鼠肺部内衬细胞的70%整合了基因并开始产生蛋白质
在基础科学中的应用
| 学科 | 应用 |
|---|---|
| 数学 | 三维空间中二维表面的拓扑学 |
| 物理 | 聚集行为、分形 |
| 生物物理 | 通透性、光物理学等 |
| 化学 | 光化学、人工光合作用、催化 |
| 生物 | 模型生物膜、细胞功能、融合 |
| 制药学 | 药物作用研究 |
| 生物化学 | 将膜蛋白重建入人工膜 |
在医学/制药工业中的应用
| 脂质体效用 | 当前应用 | 疾病状态 |
|---|---|---|
| 溶解性 | 两性霉素B、米诺地尔 | 真菌感染 |
| 避免特定部位 | 两性霉素B、多柔比星 | 真菌感染、癌症 |
| 持续释放 | 全身性抗癌药物、激素、皮质类固醇 | 癌症、生物治疗 |
| 网状内皮系统(RES)靶向 | 炎症、疫苗 | 癌症、热带病 |
| 特异性靶向 | 携带特异性抗原的细胞 | 广泛治疗应用 |
| 外渗 | 癌症、炎症中的血管渗漏 | 癌症、细菌感染 |
| 蓄积 | 前列腺素 | 心血管疾病 |
| 增强渗透 | 局部给药、皮肤病学 |
在医学/制药工业中的应用
- 癌症化疗
- 糖尿病
- 眼科学
- 寄生虫疾病/感染
- 溶酶体贮积病
- 金属贮积病
其他应用
- 肺部药物递送
- 作为疫苗载体
- 局部制剂
- 眼部递送
- 其他
在癌症化疗中
- 细胞特异性药物
- 增加循环寿命
- 潜在代谢降解
- 改变组织分布
在糖尿病中的应用
- 增加大分子的摄取
在寄生虫疾病中的应用
- 在利什曼病中：
- 减少所需剂量
- 在库佛细胞中沉积结合物
在口服药物递送系统中
- 由于胃肠道(GIT)中存在脂质体杀灭环境，应用受到限制
- 未进行游离或包封脂质体的胃内给药
- 使用多层脂质体、包入可生物降解凝胶的脂质体、聚合物包被脂质体等
贮积病
- 在高雪氏病中：将酶递送到溶酶体系统
金属贮积病：
- 在这些疾病中，由于无法穿过细胞膜
- 通过脂质体，希望增加螯合剂在脂质体中的包封率
在肺部递送/肺部疾病中
- 脂质体大小范围为20nm至大于1微米
- 用作气雾剂，即雾化器
- 例如：
- 阿糖胞苷：游离的阿糖胞苷(Ara-C)迅速被吸收到全身循环中，而脂质体包裹的药物在肺部停留较长时间，因此减少了对其他组织的不良影响。
- 抗氧化酶
作为疫苗载体
A. 作为免疫脂质体：
局限性：
- 外渗
- 通过表面接枝亲水性聚合物严格稳定脂质体
B. 作为抗原载体：
局限性：
- 延缓摄取的步骤：
- 通过使用小的中性或单层脂质体，最小化网状内皮系统(RES)的摄取率
- 通过包被脂质体表面
- 通过偶联适当分子
例如：
- 霍乱毒素：当CT连接到脂质体上时，毒性完全消除，抗原性增强。
- 单纯疱疹病毒I型抗原：脂质体抗原增强了免疫原性。
在局部制剂中
- 增加脂质和药物分子在皮肤中的渗透
- 提供局部递送
例如：
- 普鲁卡因乳膏：显示持久麻醉效果，而普通普鲁卡因乳膏无效
- 双氯芬酸凝胶：增加皮下组织中的浓度，并增加通过皮肤的渗透
在眼科递送中
- 由于完全可生物降解且相对无毒而被使用
- 用于治疗急性和慢性疱疹性角膜炎
- 用于液体和半固体囊泡
- 用于包入青霉素G、吲哚昔尔、卡巴可等
脂质体作为放射诊断载体
- 脂质体用于不同的成像方式以特异性定位部位。其放射诊断应用包括肝脏、大脑和脾脏成像，淋巴系统成像，肿瘤成像，血池成像，炎症和感染部位的可视化，骨髓和眼血管的可视化以及心血管病理成像
其他医学应用
- 诊断用途
- 在炎症性疾病中
- 在关节炎关节中
- 在肺部疾病中
- 治疗新生儿黄疸
在化妆品中的应用
- 用于递送化妆品成分
- 作为抗衰老剂，因为脂质体水分充足
- 作为补充脂质的供应，如羊毛脂酸
- 除天然脂质外，脂质体可由合成脂质制成
- 增强皮肤渗透性
在农业食品工业中
- 脂质体的溶解能力
- 作为螯合化合物
- 作为释放所包入分子的载体
- 在发酵过程中用作包封酶，例如奶酪发酵
- 作为防腐剂
- 一些脂质体在贝类养殖场中尝试使用
- 脂质体包裹的杀菌剂由于杀菌剂、除草剂或杀虫剂的持续存在而具有优越的作用
脂质体的其他应用
在油漆中：
- 自修复油漆
- 水基油漆
在生态学中：
- 在石油泄漏中，包封细菌可提高碳氢化合物的降解率
- 作为表面活性剂，改善油污的凝结和沉降及清洁
含有锚定螯合剂的脂质体：
- 用于从溶液中清除有毒和放射性金属
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