伦敦——首次有实验性治疗方法似乎能够减缓亨廷顿病这一致命遗传性疾病的无情进展。亨廷顿病会侵蚀大脑并彻底打乱整个家庭的生活。根据研究人员和该疗法开发者的报告，在一项关键的I/II期临床试验中，接受单次基因治疗的患者在三年后疾病进展速度比经过精心匹配的对照组慢约75%。这一发现目前仍在科学出版流程中，但对于那些迄今为止只有对症药物和监测无法阻止的衰退的患者来说，这一发现标志着前景的重大转变。
这种名为AMT-130、由uniQure公司开发的疗法，直接输送到亨廷顿病最严重损伤的大脑深层结构中。外科医生使用磁共振成像（MRI）引导和缓慢输注，将携带旨在抑制有毒突变亨廷顿蛋白产生的遗传指令的病毒载体浸润目标组织。该手术耗时长且技术要求高，通常持续12至20小时，旨在一次性完成。新披露的三年数据显示，投入的时间、风险和神经外科资源可能会在运动、思维和日常生活独立性方面带来可衡量的功能保护。
纹状体——尾状核和壳核——是亨廷顿病的主要靶点[照片来源：维基媒体]。
伦敦大学学院亨廷顿病中心负责人、该试验的首席研究员莎拉·塔布里齐（Sarah Tabrizi）教授表示："我们现在有了一种针对世界上最可怕疾病之一的治疗方法。这绝对是巨大的突破。我真的很高兴。"她的言论捕捉到了临床医生们谨慎的乐观情绪，他们目睹了几十年的失败，终于迎来了亨廷顿病生物学可能屈服于干预的时刻。
亨廷顿病是由HTT基因中的单一遗传错误引起的，该错误会产生畸形蛋白。这种蛋白逐渐毒害神经元，特别是在纹状体中，纹状体是协调运动和行为的神经回路中枢。该疾病通常在中年时期显现，表现为情绪变化、笨拙或细微的认知失误，随后发展为不规则的不自主运动、日益加重的残疾和早逝。由于该突变是常染色体显性遗传，受影响父母的每个孩子都有50%的几率遗传该病。许多家庭已经目睹了一代又一代人接受相同的诊断。新数据不会消除这种遗传概率，但它可能会最终改变阳性检测对人生轨迹的意义。
三年数据展示
主要数据集涵盖了在美国和英国接受治疗的29名患者，他们接受了较低或较高剂量的AMT-130，并跟踪长达36个月。研究人员将结果与从长期亨廷顿病观察研究中提取的大规模倾向匹配自然史队列进行了比较。关键信号来自36个月时的高剂量组。在综合统一亨廷顿病评定量表（将运动、认知和功能项目综合为单一评分的标准测量）上，高剂量组患者的衰退速度比匹配的对照组慢约75%。另一个关键的日常能力测量指标——总功能能力（Total Functional Capacity）——在三年时也显示对治疗有利。生物标志物数据显示，神经丝轻链（神经损伤的分子信号）在治疗患者中的趋势比该病阶段预期的更为有利。
这些临床和生物标志物信号至少在方向上与之前暗示疾病修饰的两年更新一致。三年数据增加了持久性和统计权重。但它也伴随着重要警告。该研究在长期比较中使用了外部对照而非内部安慰剂组。虽然匹配方法被认为是可靠的，但外部推导的反事实永远不是完美的替代品。样本量不大，这在罕见神经退行性疾病中很常见。目前业内正期待一份完整的同行评审报告，包含方法、亚组分析和裁定的不良事件。
疗法如何在大脑内部发挥作用
AMT-130基于一种腺相关病毒载体，其作用类似于穿梭机。外科医生将微导管穿入纹状体内的精确目标，包括尾状核和壳核。在数小时内，载体逐渐渗入组织。到达后，它传递一个序列，指导细胞减少突变亨廷顿蛋白的产生。这种方法高度局部化。它不会广泛循环，也不需要重复给药。这是一种优势，因为它将效果集中在病理最严重的地方。这也是一种限制，因为亨廷顿病会损伤纹状体以外的神经网络，而且目前尚无人知道最佳解剖足迹或蛋白质降低深度，以获得最佳长期效果。
习惯于为帕金森病和癫痫进行功能性手术的神经外科医生会认识到这种疗法所需的精确度和影像支持。需要专门的套管、MRI引导和仔细的流量控制，以确保基因载体均匀扩散，而不会沿导管路径回流。手术的学习曲线和具备这种专业知识的中心数量有限，将影响如果该疗法获得监管批准，治疗能够多快被采用。在英国，容量问题将与NHS（国家医疗服务体系）在人员配备和扫描时间方面的治疗现实相交叉。
对患者和家庭的潜在意义
在亨廷顿病评分量表上，能够继续工作、驾驶和管理家务的人与需要帮助穿衣的人之间的差异可能只是几分。如果三年后75%的减缓得到确认并持续，对许多患者来说可能意味着延长数年的独立生活时间。这不是治愈方法。它不能逆转已建立的损伤。但在几代人以来只提供咨询、对症药物和支持小组的情况下，可信的衰退减缓以具体方式改变了医疗决策和家庭规划。
新数据还可能改变基因检测行为。许多高风险成年人推迟或拒绝检测，因为阳性结果在医学上没有改变，而且威胁到工作、保险和关系。如果获批的干预措施允许在疾病早期开始治疗，更多人可能会选择在仍有时间干预时了解自己的状况。准备这一途径将需要咨询资源、保险公司的明确政策，以及能够安全提供基因治疗并管理长期随访的专科中心的扩展。
监管和时间线的下一步
uniQure表示计划寻求美国监管审查，预计在2026年初提交申请。该公司讨论了一条加速途径，反映了该疾病的严重性和缺乏获批的疾病修饰选项。如果审查被接受并按标准时间表进行，美国可能会在当年晚些时候做出决定。欧洲和英国的审查可能会按各自的时间表跟进。监管机构的关注将不仅限于疗效信号，还包括安全性数据的整体、跨中心的程序可靠性，以及跟踪长期结果的上市后承诺的可行性。
尚未解决的问题
关键的不确定性仍然存在。该领域需要数据的完整发布，包括患者选择、手术技术和术后管理如何影响结果。研究人员需要跟踪三年减缓是否在四五年后仍然保持。蛋白质降低的持久性和载体表达的解剖分布将至关重要。与年龄、疾病阶段和CAG重复长度的相互作用可能会揭示受益更多或更少的亚组。最后，尽管通过仔细匹配得到加强，外部对照方法论将受到严格审查。一些专家将敦促进行更大规模的确认性研究，使用内部对照来锁定效应大小的估计，然后再广泛采用。
安全性、副作用和脑部手术的现实
大脑中的基因治疗并非没有风险。早期项目更新指出，一些高剂量手术后出现了住院情况，以及与神经压力相关的生物标志物短暂升高。最新披露将安全性描述为可控的，但社区将需要具体信息。该手术需要全身麻醉、在扫描仪中停留数小时，以及由具备不寻常技能的团队进行术后观察。可能会考虑为一些患者制定免疫抑制方案以减少炎症。这意味着并非每家医院都能或应该立即提供这种疗法，也并非每位患者都是理想候选人。
UCLH女王广场，亨廷顿病研究和护理的领先机构[照片来源：UCLH]。
成本、获取和基础设施挑战
即使在定价之前，所需的资源也意味着AMT-130将非常昂贵，不仅体现在标价上。综合项目将需要接受过对流增强递送培训的神经外科医生、介入神经放射科医生、熟悉长时间MRI引导手术的麻醉师、运动障碍神经科医生和康复服务。支付方将询问如何分阶段护理、哪些中心有资格、如何跟踪结果，以及如何减轻已经因护理而紧张的家庭的财务打击。这些问题出现在高等教育和医院预算压力中，这些压力由政策不确定性和头条风险争议驱动，包括偶尔的研究资金冻结可能会阻碍临床转化。劳动力和报销规则也对支撑神经科学项目的三级中心很重要，正如最近涉及美国医院和实验室的辩论所见。
与早期失望和其他方法的比较
十多年来，亨廷顿病试验测试了在动物身上看起来很强但在人体中失败的想法。旨在沉默突变基因的反义寡核苷酸在给药时间表、脱靶效应或降低不足削弱临床益处时受挫。调整神经传递的小分子改善了症状但从不减缓疾病。当前的信号并没有使这些平台失效。相反，它表明深度、局部和持久的突变亨廷顿蛋白降低可以产生效果，外科基因递送值得与下一代寡核苷酸和口服HTT降低剂一起继续测试。神经退行性疾病领域不可避免地会将这一里程碑与阿尔茨海默病中来之不易的成果进行比较，包括像罗氏阿尔茨海默病预防试验这样的预防性研究，同时注意到亨廷顿病的遗传学提供了更清晰的目标和更早的立足点。
亨廷顿病社区的声音
家庭以喜悦和务实的态度欢迎这一消息。许多人已经陪伴父母度过这种疾病，现在以同样的恐惧看待自己的未来。一些人已经在询问这种疗法何时可用、它是否能帮助那些有晚期症状的人，以及对于携带突变但尚未出现症状的儿童的途径是什么。临床医生建议保持耐心和远见。近期最佳候选人可能是处于早期显性阶段、能够耐受手术、影像学显示解剖目标完整且能够接触到专科中心的人。
为什么谨慎的语气仍然重要
在神经退行性疾病中宣布疾病修饰效果的科学标准很高。在经过验证的量表上的三年信号令人鼓舞。但它们还不是长期转变的确凿证据。亨廷顿病在几十年内展开。它以不适合单一终点的方式影响认知、行为和家庭生活。这就是为什么即使该疗法通过监管障碍，独立复制、出版和批准后随访也将是必不可少的。临床医生还指出，由全球机构和国家机构制定的监管级别标准和风险沟通，已经塑造了从止痛药安全到妊娠警告等辩论。读者可以在关于世界卫生组织和英国药品和医疗保健产品监管署指导的报道中看到这一背景，提醒人们医疗声明最终是根据数据而不是头条新闻来测试的。
核心要点
首次有一种治疗方法似乎以对患者和护理人员有意义的幅度减缓亨廷顿病。这一信号来自一种要求苛刻的神经外科基因疗法，具有合理的生物机制和不断增长的临床和生物标志物数据。前方的道路将通过监管机构和能够安全、一致地提供复杂程序的医院。如果这些关口打开，长期以来感觉像单向行进的诊断最终可能会提供不同的轨迹。这种变化不仅会改变医疗实践。它将重写家庭在餐桌旁的对话，当他们决定是否接受检测、何时告诉孩子，以及如何规划一个可能最终朝着更多控制时间方向发展的未来。
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