爱沙尼亚塔尔图——根据一项挑战"药物效果在治疗停止时即结束"假设的新研究，数年前开具的药物可能仍在影响你今天肠道中的细菌。
通过对爱沙尼亚2,509人的肠道细菌样本进行分析，研究人员发现各种药物在停用后很长时间内仍在微生物组上留下可检测的"指纹"。β受体阻滞剂、抗抑郁药、质子泵抑制剂和苯二氮卓类药物都产生了持续数年的影响，有些变化在最后一次使用后三年或更久仍可见。
肠道微生物组是消化系统中数万亿细菌的集合，影响消化、免疫和整体健康。这个生态系统的变化可能影响从营养吸收到感染易感性的各个方面。
通过电子健康记录追踪用药史
爱沙尼亚塔尔图大学的研究团队利用了大多数微生物组研究缺乏的资源：详细的电子健康记录，显示人们在过去五年中何时填写处方。通过回溯时间，他们能够观察多年前使用的药物是否仍与肠道细菌组成的改变相关。
他们将最后一次使用特定药物超过一、二、三甚至四年才提供粪便样本的人，与过去五年内从未使用过这些药物的人进行比较。尽管差异幅度不大，但在不同药物类别中都保持一致。
在分析的186种药物中，167种（89.8%）在使用期间与肠道微生物组变化相关。但其中78种——约42%——表现出研究人员称之为"残留效应"的现象，这种效应在治疗期结束后仍持续存在。
β受体阻滞剂和抗焦虑药物在微生物组上留下持久印记
虽然抗生素产生了预期的长期效应，但针对人体生物学而非细菌的药物也出人意料地产生了持久影响。
β受体阻滞剂（常用于高血压和心脏疾病）与肠道细菌变化相关，即使人们在几年前就已停用这些药物，这些变化仍可检测到。苯二氮卓类衍生物（如安定和赞安诺，用于治疗焦虑和睡眠障碍）也是如此。
抗抑郁药，特别是选择性血清素再摄取抑制剂，也表现出残留效应。数百万用于治疗胃酸反流和胃灼热的质子泵抑制剂同样如此。
在某些情况下，过去填写的处方越多，对当前微生物组的影响就越强。这种"累积"模式表明用药历史会随时间叠加，而非在治疗结束后简单消失。
抗焦虑药物对肠道健康的影响堪比抗生素
苯二氮卓类药物在分析中尤为突出。这些抗焦虑药物对肠道细菌组成的影响堪比广谱抗生素。这类药物中不同药物的影响各不相同，例如安定对微生物组的影响范围比地西泮更广，尽管两者治疗类似病症。
研究还揭示了同一类别药物之间的差异。在β受体阻滞剂中，美托洛尔与比奈非洛尔更强的微生物组变化相关。在质子泵抑制剂中，奥美拉唑与泮托拉唑或埃索美拉唑表现出不同的模式。
这些差异对临床实践很重要。如果两种药物治疗相同病症，但一种对肠道细菌的影响更为显著，这一信息最终可能影响处方决策。
哪些细菌种类最受影响
特定细菌种类在多种药物类别中表现出一致的模式。梭菌目（Clostridiales）的几种成员在使用β受体阻滞剂、大环内酯类抗生素、二甲双胍等双胍类药物和质子泵抑制剂的人群中丰度增加。
质子泵抑制剂与口腔细菌（如副唾液链球菌和小韦荣球菌）的增加相关，这些细菌通常存在于口腔中，但当胃酸减少时可能在肠道定植。这一发现与先前研究一致，有助于解释为何质子泵抑制剂有时会导致肠道感染。
许多被研究的药物与肠道整体细菌多样性呈负相关。在采样时服用更多不同药物的人往往微生物丰富度较低，意味着细菌种类更少。
支持因果关系的前后对比证据
为确认研究发现，研究人员分析了328名在约四年间隔内提供两次粪便样本的人的子集。观察人们在两个时间点之间开始或停止服用药物时发生的变化提供了更清晰的证据。
当人们开始服用青霉素、大环内酯类、质子泵抑制剂、苯二氮卓类或糖皮质激素时，他们的肠道细菌以可预测的方式发生变化。当他们停用药物时，细菌变化则朝相反方向发展，支持药物使用与微生物组变化之间可能存在因果关系。
这些前后对比提供了比仅在单一时点观察服用与未服用药物人群差异更强的证据。
这对肠道健康研究的意义
该研究对微生物组研究具有直接影响。试图理解肠道细菌与疾病之间联系的科学家不仅需要考虑当前用药情况，还需要考虑几个月或几年前开具的处方。否则，他们可能将药物效应与疾病效应混淆。
研究人员通过揭示几个疾病-微生物组关联实际上受到长期药物使用的干扰来证明这个问题。当正确考虑过去用药史时，一些明显的疾病信号消失了。
对临床医学而言，这些发现引发了关于长期服用药物的累积效应的问题。如果药物在微生物组上留下持久印记，而微生物组又影响健康，那么今天的用药决策可能产生远超治疗期的后果。
研究还表明，抗生素疗程后肠道细菌可能无法完全恢复。在五年观察期内，几年前使用过抗生素的人与完全避免使用抗生素的人相比，细菌多样性仍然较低。距离上次抗生素治疗的时间似乎并未使多样性水平恢复到基线。
在样本收集时服用处方药的研究参与者平均同时服用约三种来自不同类别的药物。在五年观察期内，他们使用了500多种不同药物，达到最具体的分类级别。
当某人服用多种药物时，它们对微生物组的综合影响可能是累加的，甚至是协同的。过去用药史解释了微生物组组成中略多的变异，表明累积的用药史至少与当前服用的药物同样重要。
虽然研究在爱沙尼亚进行，但分析的药物在全球范围内使用。β受体阻滞剂、抗抑郁药、质子泵抑制剂和苯二氮卓类药物在美国和许多其他国家是最常用的药物之一。
研究并非建议人们停止服用处方药物。这些药物治疗严重疾病，健康益处通常超过潜在的微生物组干扰。然而，研究确实表明药物效应比先前认识的更为复杂且持久。
未来研究需要确定这些微生物组变化是否对健康有功能性影响，以及是否有方法在维持治疗效益的同时最小化长期影响。
免责声明：本文总结了同行评审的研究，仅用于一般信息目的。不应替代专业医疗建议。在改变用药或治疗前，请务必咨询合格的医疗保健提供者。
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