要点
衰老和细胞衰老会改变三维染色质结构，包括区室化特征、拓扑关联结构域（TADs）和增强子-启动子相互作用，导致基因表达异常。
衰老相关染色质重组在不同细胞类型中呈现特异性模式，如区室化重组和TAD边界动态变化。
染色质三维结构的年龄相关重组在不同细胞类型中存在差异性轨迹。
摘要
衰老表现为结构和功能的渐进性衰退，部分由表观遗传改变驱动。虽然DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性的变化已被广泛研究，三维染色质结构在衰老中的作用仍待深入探索。染色体构象捕获技术的进展揭示了包括区室化结构、TADs和染色质环在内的层级结构对于基因调控的重要性。新兴证据表明，这些结构的年龄相关改变会导致基因表达失调和细胞功能障碍。本综述总结了近期关于衰老相关染色质三维重组的研究进展，重点阐述其对转录调控和核结构的影响，并比较了衰老与细胞衰老中三维基因组组织的异同。
关键词
- 衰老
- 细胞衰老
- 表观组
- 转录调控
- 三维染色质结构
- 增强子-启动子相互作用
衰老与三维基因组
生理衰老的特征是机体结构和功能完整性的渐进性衰退，导致生理机能下降和疾病易感性增加。表观遗传改变（如DNA甲基化模式、组蛋白修饰、非编码RNA表达和染色质可及性）导致基因表达变化，被认为是衰老的标志之一。染色质结构组织（三维染色质结构）在衰老研究中相对较少被关注。荧光原位杂交（FISH）和高通量染色体构象捕获技术（如Hi-C和Micro-C）的进展显著增强了我们对这些结构特征的研究能力。
真核生物基因组在多个层级上组织成复杂且高度动态的三维结构。FISH观察显示单个染色体占据核内相对独立的染色体领地。染色体领地间没有明确边界，允许染色体间一定程度的相互渗透。染色质构象捕获研究显示虽然大部分相互作用发生在同源染色体内，但染色体间相互作用具有功能意义，如许多癌症相关的染色体易位。
全基因组水平的衰老相关染色质变化
Hi-C分析揭示了生理衰老过程中三维基因组组织的显著变化。大多数研究集中在同源染色体内（顺式）相互作用，对染色体间（反式）相互作用关注较少。对小鼠小脑颗粒细胞、骨骼肌干细胞和皮质神经元的研究显示，衰老过程中染色质相互作用呈现细胞类型特异性模式：部分细胞类型表现为长距离相互作用减少、短距离相互作用增加，而其他类型则呈现相反趋势。某些情况下，如人类皮肤成纤维细胞和小鼠前B细胞，未检测到显著的染色质结构变化，这可能与组织特异性衰老动力学和实验方法学因素有关。
衰老过程中的区室化水平变化
衰老过程中染色质区室化发生三类变化：1）基因组区域在A/B区室间的转换；2）区室得分（PC1值）变化；3）区室间相互作用模式改变。例如小鼠骨髓前B细胞中，A→B转换区域的H3K27ac水平降低，而B→A转换区域则呈现相反趋势。基因表达分析显示，区室转换与基因表达变化密切相关。在小鼠骨骼肌干细胞中，衰老相关的区室化呈现非线性变化模式：从中龄到老年阶段区室化增强，伴随衰老相关基因（如Il6和Ccnd2）表达上调，而在更老龄阶段（老年后期）区室化程度下降。
TAD改变与环挤出障碍
TAD结构在不同物种、细胞类型和分化阶段相对保守，但生理衰老过程中其边界强度显著减弱。这种减弱导致相邻结构域间的相互作用增加，结构域内相互作用减少，并常伴随基因表达变化。在前B细胞中，75%的强度改变的TADs（324个中的240个）表现出结构域内相互作用减弱，其中包含B细胞发育关键调控基因（如Pax5和Bcl11a）的TADs在衰老过程中显著下调。免疫球蛋白重链（Igh）位点的TAD结构变化导致VH基因重组效率下降，进而影响IgH基因表达。
TAD的形成与黏连蛋白介导的环挤出过程相关。年龄相关的TAD边界强度变化可能与CTCF、黏连蛋白动态变化或WAPL水平升高有关。在衰老的造血干细胞中，RNA结合蛋白FUS的异常相分离可能通过隔离CTCF影响TAD绝缘。前B细胞中WAPL表达增加导致黏连蛋白卸载增强，重构TAD边界完整性。
衰老过程中的增强子-启动子相互作用
生理衰老模型的广泛证据表明，增强子-启动子环的重组常与基因表达改变相关。在小鼠骨骼肌干细胞中，衰老过程中形成新的Pax7启动子-内含子区域环，可能促进Pax7在衰老细胞中的表达上调。在发育B细胞中，增强子-启动子相互作用随年龄重组。例如，在衰老前B细胞中，Ebf1启动子与多个H3K27ac标记的假定增强子相互作用减少。Ebf1基因位点在衰老前B细胞中形成新的CTCF结合内含子区域与启动子远端CTCF位点的相互作用，这些改变与Ebf1表达下调相关，导致B细胞发育受损。
衰老与细胞衰老中的三维基因组
虽然三维染色质重组伴随衰老和细胞衰老，但模式因细胞类型和衰老诱导方式而异。生理衰老以细胞类型特异性区室化改变为特征，而体外诱导的细胞衰老一致反映异染色质重组。两种过程的TAD结构总体稳定，但衰老通常导致TAD边界强度减弱，而细胞衰老中变化更具变异性。增强子-启动子环动态是两个过程的关键调控层，环强度变化与基因表达密切相关。尽管细胞衰老和衰老共享染色质重组特征，但差异显著，难以从衰老细胞分析推断整体衰老表型。
结论
衰老、细胞衰老与三维基因组结构的关系是新兴研究领域，具有理解细胞和生物体衰老机制的潜力。染色质重组（包括区室化、TADs和增强子-启动子环改变）与年龄相关的转录变化密切相关。然而，不同组织和物种间染色质重组的差异仍待深入理解。衰老的异质性、实验方法学局限性和补偿机制的存在使因果关系的确定充满挑战。未来需要整合多组学策略和单细胞技术，解析染色质重组在衰老中的功能意义，并探索其作为抗衰老治疗靶点的潜力。
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