研究揭示阿尔茨海默病导致基因调控崩溃的机制
近日发表于《细胞》杂志的突破性研究显示，阿尔茨海默病的进展与大脑细胞维持表观基因组稳定性的能力密切相关。由麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室Kellis教授团队主导的研究，首次绘制了覆盖3.5百万脑细胞的多模态基因调控图谱，揭示了疾病进程中基因表达控制机制的全面崩溃。
研究突破性发现
研究团队通过对384例死后大脑样本（来自111名捐赠者）的单细胞RNA测序与ATAC测序分析，构建了首个涵盖六个脑区的基因表达与调控综合图谱。该研究不仅发现了两个关键表观基因组变化趋势：
- 核区室化崩解：易感细胞失去维持基因组开放/封闭状态的严格分区
- 表观信息丢失：细胞特异性基因调控模式的稳定性逐渐丧失
分子机制解析
研究显示，当表观基因组稳定性维持失败时：
- 多种疾病相关基因异常表达
- 认知能力显著下降
- 特定细胞类型（小胶质细胞、少突胶质细胞、兴奋性神经元）出现选择性脆弱性
特别值得注意的是：
- APOE4基因携带者的小胶质细胞先经历表观信息增强，随后出现急剧衰退
- RELN表达神经元的表观信息丢失与认知韧性直接相关
- "染色质守护者"基因的表达水平决定细胞命运
临床意义
研究首次建立表观基因组稳定性与认知功能的直接关联：
- 维持表观基因组稳定性的细胞能有效抑制疾病基因
- 核区室化维持能力与认知水平呈显著正相关
- 特定脑区（内嗅皮层与海马体）的表观信息丢失最早发生
"这项研究改变了我们对阿尔茨海默病的理解范式，"Kellis教授指出，"疾病不仅是淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结，更是细胞核秩序的系统性崩塌。当染色质守护者失去防御，基因组最基础的调控机制失效，患者的记忆与认知便在最高层级出现丧失。"
研究团队
皮考尔学习与记忆研究所Tsai教授强调，这项研究为开发靶向表观基因组稳定性的新疗法提供了蓝图。研究共同第一作者Liu和Zhang通过百万级基因调控区域的注释，建立了表观信息评分系统，为量化细胞脆弱性提供了新工具。
该研究由美国国立卫生研究院等机构资助，数据已公开共享，为阿尔茨海默病研究提供了重要资源。
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