软骨发育不全模型小鼠中FGFR3过度激活的生长板软骨组织学。本研究确定SPONDIN1为CREB活性的标志物。在模型小鼠中，静止区扩大并高表达SPONDIN1。图片来源：2026年，粟生原奈生等，《软骨发育不全中过量的FGFR3信号通过CREB信号传导破坏静止区软骨细胞的更新》，《自然通讯》
软骨发育不全，也称为短肢侏儒症，由于脊髓周围骨骼结构变窄，常伴有神经系统症状和并发症。尽管软骨发育不全是侏儒症最常见的病因，但其潜在机制仍需深入解析，这意味着现有治疗方案存在明显局限。
目前，大阪大学研究团队成功构建了软骨发育不全小鼠模型，该模型显著推进了对正常与异常骨生长机制的理解，并揭示了潜在治疗靶点。相关研究成果已发表在《自然通讯》期刊。
通过追踪细胞增殖过程，研究团队确认名为FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）的信号分子和CREB（cAMP反应元件结合蛋白）通路在骨生长调控中起核心作用。发育中的骨骼存在"生长板"结构，由三层不同功能的软骨细胞组成：静止区、增殖区和肥大区。
细胞在这些区域间有序迁移，在增殖区分裂增殖，随后在肥大区增大体积，最终实现健康骨生长。
小鼠模型显示，携带软骨发育不全相关基因突变的细胞在静止区异常积聚，并呈现多种病理性特征，包括分裂模式紊乱、向增殖区迁移受阻以及基因表达失调。
"研究软骨细胞分化过程的主要难点在于难以精准识别和分析各阶段细胞，"资深作者津牧典幸解释道。
"本研究创新性地采用单细胞RNA测序技术攻克此难题，该技术可识别单个细胞的活跃基因，从而精确表征分化的各个阶段。"
对比分析携带与未携带致病突变的软骨细胞发现，关键差异集中于静止区细胞行为。这一发现具有突破性意义，因既往针对该疾病的研究与治疗均局限于增殖区和肥大区细胞。
"软骨发育不全软骨细胞中观察到的FGFR3信号增强会干扰CREB通路传导，"第一作者粟生原奈生指出。
"使用CREB抑制剂666-15药物阻断该通路后，生长板细胞恢复典型信号传导模式，骨长度显著增加。这表明靶向该通路的药物可能对软骨发育不全产生显著疗效。"
本研究标志着人类对骨骼生长过程中软骨细胞分化机制认知的重大突破。此外，关于FGFR3表达调控和CREB通路的全新发现，为药物研发提供了创新靶点。随着后续研究深入，这些靶点有望开发出有效疗法，大幅减轻软骨发育不全患者的致残性症状。
【全文结束】
