嵌合小分子药物偶联物有效靶向实体瘤
2026年2月9日
由威斯塔研究所科学家共同领导的研究团队将一种有前景的癌症疗法与靶向肿瘤的分子相结合，以更有效地治疗癌症。研究团队认为，这种新方法可将治疗药物直接递送至肿瘤组织并提高剂量，同时减少对健康组织的副作用。这种新型嵌合小分子NN-01-195将极光激酶A（AURKA）抑制剂与靶向肿瘤的HSP90结合结构融合。团队在实验室培养细胞和动物模型中报告了该分子的显著效果。
威斯塔研究所分子与细胞肿瘤发生项目教授、埃伦和罗纳德·卡普兰癌症中心科学主任约瑟夫·萨尔维诺博士表示："极光激酶A抑制剂被视为癌症治疗中的合成致死分子，但问题在于无法使用足够高的剂量——剂量过高时会溢出并攻击正常细胞，导致毒性。通过这种癌症靶向方法，我们可以将已进入临床使用的分子定向递送至癌细胞，增加其在肿瘤内部的暴露量。"萨尔维诺是发表在《分子癌症治疗学》期刊研究论文的合著者，该论文题为"NN-01-195：一种新型HSP90与AURKA抑制剂偶联物有效靶向实体瘤"，研究结论指出"本工作证明NN-01-195是靶向AURKA新策略的潜力先导化合物"。
作者指出："极光激酶A调控细胞周期进入和通过有丝分裂的进程，其表达在多种实体瘤中高度升高。由于癌细胞中AURKA过表达常见且与有丝分裂缺陷和非整倍性相关，小分子AURKA抑制剂已被开发为癌症候选疗法。"然而团队强调，尽管该分子在临床试验中显示潜力，但其毒性副作用限制了应用。"将AURKA抑制剂选择性靶向肿瘤组织的策略有望大幅提升此类药物的临床效用。"
新型嵌合小分子通过类似乐高积木的方式连接两种现有分子，形成小分子药物偶联物NN-01-195。偶联物的一半是临床使用的极光激酶A抑制剂VIC-1911的衍生物，另一半是结合HSP90的分子——癌细胞产生HSP90以帮助其应对压力。通过靶向癌细胞中高表达的HSP90，研究人员期望将化合物富集于肿瘤组织而非健康组织。萨尔维诺解释道："当药物在临床失败时，50%的原因是肿瘤内药物暴露不足，这源于药代动力学问题。我们的方法将改善现有化合物的药代动力学特性，增强其在肿瘤中的暴露量。"
概念验证研究表明，该嵌合小分子成功结合AURKA和HSP90蛋白。在头颈癌、肺癌和黑色素瘤等多种癌症细胞样本测试中，NN-01-195成功阻止癌细胞分裂复制，最终导致细胞死亡。
在临床前动物模型测试中，NN-01-195在肿瘤内的浓度有时可达单独使用原始AURKA抑制剂时的10倍。研究人员指出："我们证明该化合物维持了对HSP90和AURKA的结合活性及AURKA抑制活性，并在体内选择性富集于异种移植瘤。"该化合物在肿瘤内存留时间显著延长，注射24小时后仍保持活性，而原始抑制剂此时已无法检测。研究者报告称："对回收异种移植瘤的信号分析表明，NN-01-195处理的细胞在数周体内治疗中有效维持了AURKA抑制。"
NN-01-195在临床前模型中耐受性良好，无显著毒性。当研究人员将该分子与G2/M检查点蛋白WEE1抑制剂联用时，两者协同作用更有效地控制了肿瘤生长。他们指出："重要的是，与WEE1抑制剂联用时，NN-01-195耐受性良好，且在控制异种移植瘤生长方面优于VIC-1911。总之，本研究证实稳定双功能HSP90-AURKA偶联物可通过增加肿瘤组织药物暴露提升疗效，并通过减少对正常组织的机制性毒性改善安全性。"
萨尔维诺认为，除初始研究测试的癌症类型外，该化合物应广泛适用于多种癌症。下一步，研究团队计划将该方法应用于不同分子和癌症类型，并开发可口服的新型嵌合小分子制剂。
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