最近发表在《新兴传染病》杂志上的一项研究表明，人类免疫因子——混合病毒抵抗蛋白1（MxA），能够抑制高致病性禽流感A（HPAI）H5N1亚型病毒的复制。然而，H5N1病毒正在不断进化，可能会引发新的跨物种威胁。
近年来，H5N1亚型2.3.4.4b分支病毒越来越多地引起哺乳动物的疫情爆发。在美国，自2024年春季以来，奶牛中已检测到疫情，导致病毒通过受污染的牛奶或感染的奶牛传播给农场工人。这引发了人们对该病毒可能适应人类的担忧。
中间宿主作为孵化器：H5N1病毒在奶牛中持续循环，而这些奶牛具有活跃的Mx1蛋白，可能会推动MxA抗性变异株的出现，强调了在这些动物群体中加强监测的必要性。
值得注意的是，一些哺乳动物H5N1亚型2.3.4.4b分离株已经发生了突变，增强了其在哺乳动物细胞中的聚合酶活性、结合哺乳动物受体的能力或逃避BTN3A3限制因子的能力。特定突变，如PB2E627K和PB2M631L，位于PB2 627结构域内，已知有助于这些适应性变化。MxA是一种先天免疫蛋白，可以抑制人畜共患流感病毒（IAV）的复制。
研究报道，包括大流行性H1N1病毒A/Hamburg/4/2009（pH1N1）在内的人类适应性IAV，通过适应性氨基酸逃逸MxA的限制。然而，禽类IAV，包括H5N1亚型2.3.4.4b分离株和人类HPAI H5N1分离株A/Thailand/1(KAN-1)/2004，缺乏这些MxA逃逸介导的氨基酸。
研究及其发现
本研究调查了MxA是否能抑制哺乳动物H5N1亚型2.3.4.4b分离株的跨物种感染。首先，研究人员检查了MxA对从芬兰皮草农场分离的蓝狐H5N1和白貂H5N1病毒、波兰猫H5N1病毒以及美国牛H5N1病毒的抗病毒活性。典型的HPAI H5N1 KAN-1和人类pH1N1病毒用作对照。
所有H5N1 2.3.4.4b分离株和KAN-1在过表达活性MxA的MDCK（MDCK-MxA）细胞中生长受到抑制。相比之下，在MxA失活的细胞中，病毒复制达到了峰值滴度。pH1N1病毒在MDCK-MxA细胞中的复制略低。
接下来，研究人员将KAN-1、pH1N1或哺乳动物H5N1亚型2.3.4.4b分离株通过鼻腔接种到缺乏功能性Mx蛋白的C57BL/6（B6）小鼠和表达人类MxA的转基因小鼠中。感染三天后，pH1N1在转基因小鼠和B6小鼠中的肺部滴度相当，而KAN-1在转基因动物中的复制比B6小鼠低3000倍以上。
跨物种比较：虽然人类MxA抑制H5N1复制，但研究显示大流行性pH1N1毒株几乎不受影响，突显了之前人类适应性流感病毒的适应能力。
值得注意的是，2.3.4.4b分离株在转基因小鼠中的病毒复制下降了多达100倍。此外，转基因小鼠临床健康，没有任何疾病迹象，而B6小鼠表现出倦怠、弓背和毛发蓬乱的症状。先前的研究报告称，一些大流行性IAV通过重组禽类IAV蛋白质与哺乳动物适应性病毒聚合酶成分或核蛋白（NP）克服了MxA的限制。
因此，研究团队评估了替换NP或聚合酶成分是否会使得H5N1 HPAI聚合酶复合体对MxA产生抗性。他们观察到，在存在MxA的情况下，用牛H5N1 NP重构的牛H5N1聚合酶复合体显示出强烈的病毒聚合酶活性抑制。相比之下，用pH1N1 NP重构的牛H5N1聚合酶未观察到MxA的抑制作用。有趣的是，通过人类适应性聚合酶酸性（PA）成分的替换部分逃逸了MxA的限制，而聚合酶基本1（PB1）或PB2成分并未表现出这种效应。
最后，研究团队评估了猪、雪貂和牛Mx1蛋白对不同病毒聚合酶复合体的抗病毒活性，强调了宿主特异性Mx1蛋白在病毒复制动力学中的作用。他们观察到，牛和猪Mx1蛋白对HPAI H5N1聚合酶有抑制作用，但对pH1N1聚合酶无效。雪貂Mx1缺乏抗病毒活性，突显了Mx1功能在不同物种间的差异。
结论
研究结果表明，人类MxA抑制当前流行的哺乳动物H5N1亚型2.3.4.4b分离株。然而，这种抑制在转基因小鼠中不如预期显著，提示病毒聚合酶的适应性变化可能部分逃逸了MxA的限制。加强对哺乳动物疫情和宿主特异性Mx1活性的监测，有助于早期识别潜在的MxA逃逸变异株，为公共卫生提供关键预警。
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