人工智能在药物发现和开发中的潜力引发了科学家、投资者和公众的兴奋和怀疑。
一些公司和研究人员声称“人工智能正在接管药物开发”。近年来，利用人工智能设计药物和优化临床试验的兴趣推动了研究和投资的激增。像AlphaFold这样的AI驱动平台因其能够预测蛋白质结构并设计新蛋白质而获得了2024年诺贝尔奖，展示了AI加速药物开发的潜力。
然而，一些行业资深人士警告说，人工智能在药物发现中是“无稽之谈”。他们敦促对“人工智能加速药物发现的潜力进行现实检查”，因为由AI生成的药物尚未证明能够解决新药在临床试验中90%的失败率。与图像分析的成功不同，AI在药物开发中的效果仍不清楚。
我们作为学术界和制药行业的药物科学家以及前国防高级研究计划局（DARPA）项目管理者，一直在关注人工智能在药物开发中的应用。我们认为，人工智能在药物开发中尚未成为游戏规则的改变者，也不是完全无稽之谈。人工智能不是可以将任何想法变成金子的黑盒子。相反，我们认为它是一种工具，当明智且熟练地使用时，可以帮助解决药物失败的根本原因并简化流程。
大多数使用人工智能在药物开发中的工作旨在减少将一种药物推向市场所需的时间和金钱——目前需要10到15年和10亿到20亿美元。但人工智能真的能彻底改变药物开发并提高成功率吗？
人工智能在药物开发中的应用
研究人员已将人工智能和机器学习应用于药物开发过程的每个阶段。这包括识别体内的目标、筛选候选药物、设计药物分子、预测毒性以及选择可能对药物反应最好的患者进入临床试验等。
从2010年到2022年，20家专注于人工智能的初创公司发现了158种候选药物，其中15种进入了临床试验。这些候选药物中的一些能够在30个月内完成实验室的临床前测试并进入人体试验，相比之下，通常需要3到6年。这一成就展示了人工智能加速药物开发的潜力。
另一方面，虽然人工智能平台可能迅速识别出在培养皿中的细胞或动物模型中有效的化合物，但在临床试验中的成功——这是大多数药物失败的地方——仍然高度不确定。
与其他拥有大量高质量数据集用于训练AI模型的领域（如图像分析和语言处理）不同，药物开发中的人工智能受到小规模、低质量数据集的限制。为数百万至数十亿种化合物生成关于细胞、动物或人类的药物相关数据集非常困难。尽管AlphaFold在预测蛋白质结构方面是一个突破，但它在药物设计方面的精确度仍不确定。药物结构的微小变化会极大地影响其在体内的活性，从而影响其治疗疾病的效果。
生存偏差
就像人工智能一样，过去40年中药物开发的创新，如计算机辅助药物设计、人类基因组计划和高通量筛选，改进了过程中的个别步骤，但药物失败率并未改善。
大多数人工智能研究人员可以在提供高质量数据和特定问题的情况下解决药物开发过程中的特定任务。但他们往往不熟悉药物开发的全貌，将挑战简化为模式识别问题和过程个别步骤的改进。与此同时，许多具有药物开发专业知识的科学家缺乏人工智能和机器学习的培训。这些沟通障碍阻碍了科学家超越当前开发过程的机制，识别药物失败的根本原因。
当前的药物开发方法，包括那些使用人工智能的方法，可能已经陷入了生存偏差陷阱，过度关注过程中的次要方面，而忽视了导致失败的主要问题。这类似于在第二次世界大战中修理返回战场的飞机翅膀上的损伤，而忽略了未能返回的飞机引擎或驾驶舱的致命弱点。研究人员往往过于关注如何改进药物的个体属性，而不是失败的根本原因。
虽然返回的飞机可能在翅膀受损的情况下幸存下来，但那些引擎或驾驶舱受损的飞机则不太可能返回。Martin Grandjean, McGeddon, 美国空军/Wikimedia Commons, CC BY-SA
当前的药物开发过程像一条装配线，依赖于逐项勾选的方法，并在过程的每个阶段进行广泛的测试。虽然人工智能可能能够减少实验室预临床阶段的时间和成本，但它不太可能提高涉及人体测试的更昂贵的临床阶段的成功率。尽管40年来不断改进，但临床试验中药物90%的失败率依然存在，这突显了这一局限性。
解决根本原因
临床试验中的药物失败不仅是因为这些研究的设计，还因为选择了错误的候选药物进行临床试验。新的AI引导策略可以帮助解决这两个挑战。
目前，三个相互依赖的因素导致了大多数药物的失败：剂量、安全性和有效性。有些药物因为太有毒而不安全而失败。其他药物因为被认为无效而失败，通常是由于剂量无法进一步增加而不造成伤害。
我们和我们的同事提出了一种机器学习系统，通过预测基于五个以前被忽视的药物特征来帮助选择候选药物。具体来说，研究人员可以使用AI模型来确定药物如何特异性和强烈地结合已知和未知靶点，这些靶点在体内的水平，药物在健康和患病组织中的浓度，以及药物的结构特性。
这些AI生成的药物的特征可以在我们所谓的“0+期”试验中进行测试，使用超低剂量在严重和轻度疾病患者中进行。这可以帮助研究人员识别最佳药物，同时减少当前“试错”临床试验方法的成本。
虽然人工智能本身可能不会彻底改变药物开发，但它可以帮助解决药物失败的根本原因，并简化漫长的审批过程。
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