根据研究显示，脑脊液中的α-突触核蛋白毒性聚集体可被室管膜周围小胶质细胞快速吞噬降解，但这种清除能力随年龄增长显著减弱。在小鼠模型中，年轻小胶质细胞通过吞噬体-溶酶体通路可在15天内清除90%的α-突触核蛋白聚集体，而老年小鼠小胶质细胞的清除效率下降85%，导致细胞内病理蛋白积累量增加3.2倍。通过对65-84岁帕金森病患者脑组织的免疫组化分析，发现其室管膜周围小胶质细胞中磷酸化α-突触核蛋白（pSer129）阳性聚集物的数量是对照组的4.7倍。在老年小鼠模型中，暴露于路易体提取物后，小胶质细胞不仅自身产生新的α-突触核蛋白种子，还会通过细胞外囊泡向邻近神经元传播病理特征，导致神经元内源性α-突触核蛋白磷酸化水平升高2.3倍。该研究表明，小胶质细胞的年龄相关功能退化可能构成帕金森病病理传播的关键转折点，揭示靶向小胶质细胞吞噬功能的干预策略可能具有治疗价值。
研究进展
研究团队通过向2月龄和12月龄小鼠脑室注射标记的α-突触核蛋白预制纤维（PFFs），发现年轻小鼠的小胶质细胞在15天内清除90%的PFFs，而老年小鼠的清除效率下降至30%。这种年龄相关的清除能力衰退导致老年小鼠小胶质细胞内聚集体数量是年轻小鼠的3.5倍。值得注意的是，在老年小鼠模型中，小胶质细胞不仅积累α-突触核蛋白，还会将病理传播给邻近的星形胶质细胞和神经元。对帕金森病患者脑组织的分析显示，其室管膜周围小胶质细胞中磷酸化α-突触核蛋白聚集物的数量显著高于对照组。
作用机制
研究发现小胶质细胞通过延伸穿过室管膜层的突起结构直接监测脑脊液，其表面表达的P2RY12受体和CLEC7A标记物与高效清除能力相关。年轻小胶质细胞的吞噬体在24小时内与溶酶体共定位率达97.3%，而老年细胞的共定位率下降至10.5%。蛋白质组分析显示老年小胶质细胞中CD22等抑制性受体表达上调，这可能通过抑制吞噬作用加速病理传播。
临床关联
通过对4例帕金森病患者（平均年龄76岁）和3例对照脑组织的比较，发现患者小胶质细胞内α-突触核蛋白聚集物数量较对照组增加6.8倍。在老年小胶质细胞培养模型中，路易体提取物不仅诱导了小胶质细胞自身病理改变，其培养液还可使海马神经元的磷酸化α-突触核蛋白水平升高2.8倍。这些发现提示小胶质细胞可能通过"种子"效应在帕金森病病理传播中发挥双重作用。
研究意义
该研究揭示了小胶质细胞功能随年龄变化的双重特性：年轻小胶质细胞具有保护性清除作用，而老年细胞则转化为病理传播介质。通过靶向调节CD22受体等干预措施恢复小胶质细胞吞噬功能，可能为延缓帕金森病进展提供新治疗策略。研究建议将脑脊液中小胶质细胞功能标志物纳入帕金森病早期诊断体系，并强调开发增强溶酶体功能的干预措施的重要性。
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