炎症：免疫细胞生死之间的平衡
摘要
炎症由身体细胞受到损害或损伤引发，是促进愈合的健康且必要的步骤。然而持续性炎症会引发多种疾病。细胞坏死已知会引发炎症，而程序性细胞死亡（凋亡）则能限制炎症反应。我们提出：细胞从生存、衰老到死亡的状态谱系对炎症性疾病具有差异性影响。
第一部分：炎症的生命循环
伤口愈合反应
哺乳动物的损伤和疾病可通过炎症与伤口愈合机制来理解。人类伤口愈合反应涉及四个阶段：止血期、炎症期、增殖期和重塑期。固有免疫系统的巨噬细胞和中性粒细胞是关键调节者。
损伤后血小板释放细胞因子会募集中性粒细胞，肥大细胞通过降解细胞外基质和增加血管通透性辅助募集。中性粒细胞通过吞噬细菌和分泌促炎因子加速免疫反应，约1天后通过凋亡被清除。凋亡细胞清除（efferocytosis）是严格调控的生理过程，在无损伤状态下每天可清除超过10^9个凋亡细胞而不引发炎症。
当巨噬细胞吞噬凋亡细胞时，会启动从炎症向修复的表型转变。这种表型转换对维持或恢复组织功能至关重要。巨噬细胞的极化过程受磷脂酰丝氨酸（PS）等分子调控，PS作为"吃我"信号促进细胞清除。
正常愈合与慢性炎症
在健康愈合中，促炎因子（如TGF-β和IL-10）可恢复稳态；而在慢性炎症中，持续的抗原刺激会导致中性粒细胞和巨噬细胞异常积累。这些细胞释放蛋白酶、活性氧和中性粒细胞胞外陷阱（NETs），造成组织损伤并维持炎症状态。
类风湿性关节炎等疾病中，促炎性巨噬细胞（M1型）持续存在，无法转化为修复型（M2型）。这种失衡导致基质金属蛋白酶（MMPs）、活性氧和促炎细胞因子过度产生，加剧组织损伤。
第二部分：细胞死亡机制
坏死与凋亡
中性粒细胞通过内源性（线粒体细胞色素C释放）或外源性（死亡受体激活）途径进行凋亡。一氧化氮通过上调iNOS促进凋亡。凋亡细胞通过PS暴露和"DON'T EAT ME"信号（如CD47）下调，最终被巨噬细胞清除。
然而特定凋亡形式具有免疫原性，会释放损伤相关分子模式（DAMPs）。DAMPs包括ATP、HMGB1、组蛋白等，可激活巨噬细胞并增强炎症级联反应。与凋亡不同，坏死通过细胞膜破裂释放DAMPs，其释放动力学和分子形式存在差异。
其他程序性死亡形式
焦亡（pyroptosis）通过NLRP3炎症小体激活，导致Gasdermin D介导的膜孔形成；铁死亡（ferroptosis）因铁积累引发脂质过氧化；NETosis则释放含DNA的胞外陷阱。这些死亡形式均伴随DAMPs释放，加剧炎症反应。
在慢性阻塞性肺病和系统性红斑狼疮中，异常的细胞死亡模式会导致自身免疫反应。广泛性中性粒细胞坏死引发的DAMPs释放，是脓毒症、急性呼吸窘迫综合征等疾病的炎症核心。
间质细胞死亡模型
我们通过冻融和加热诱导细胞死亡发现：冻融处理的上清液显著改善小鼠后肢缺血模型的血流恢复（达完整肢体的80%）。该结果表明死亡模式对炎症的影响超过细胞组分本身。
第三部分：细胞生命状态
静息与衰老
细胞可进入可逆的G0期静息状态，或不可逆的G1期衰老状态。衰老细胞分泌衰老相关分泌表型（SASP），包括IL-6、IL-1β等促炎因子，以及基质金属蛋白酶等。
在癌症中，SASP具有双重作用：早期抑制肿瘤，晚期促进侵袭。通过清除衰老细胞（senolytics）或调控其分泌表型（senomorphopics）是潜在治疗策略。
衰老与先天免疫
衰老导致"炎性衰老"（inflammaging），表现为低度慢性炎症。老年人的中性粒细胞吞噬能力下降，DAMPs积累和巨噬细胞清除功能障碍形成恶性循环。
我们的研究显示：衰老巨噬细胞的表型特征与LPS刺激的促炎巨噬细胞难以区分，提示可能存在"巨噬细胞衰老拟态"现象。
第四部分：治疗策略
衰老细胞清除剂
槲皮素和达沙替尼等药物可促进促炎巨噬细胞向修复表型转化，但需注意其对伤口愈合等生理功能的潜在影响。
靶向中性粒-巨噬细胞相互作用
通过调控PS受体（如CD47）、MFG-E8和Gas6等分子，可增强凋亡细胞清除，促进抗炎表型转变。我们开发的含PS的纳米颗粒涂层模拟凋亡细胞表面特征，显著提高了巨噬细胞的抗炎反应。
结论
中性粒细胞凋亡及其被巨噬细胞清除的过程在健康与疾病中具有核心作用。衰老导致的免疫功能下降引发慢性炎症-细胞衰老恶性循环。靶向细胞死亡调控机制和开发仿生纳米颗粒是治疗慢性炎症疾病的重要方向。
【全文结束】
