摘要
接受侵入性冠状动脉造影检查胸痛的患者中，通常不存在阻塞性冠状动脉疾病。在现代临床实践中，大多数这类患者未接受功能性诊断测试，导致胸痛原因不明。应力心血管磁共振成像（MRI）可用于测量心肌血流量、检测冠状动脉微血管功能障碍并对个体患者进行内型分型，但缺乏随机试验的临床效用证据。本研究是一项前瞻性、多中心、平行组、1:1随机、对照优效性试验，评估腺苷应力心血管MRI指导管理对250名胸痛且冠状动脉通畅患者（平均年龄63.3岁；女性占50.4%）的效果。诊断性研究的主要结局是基于血管造影的初始诊断重新分类，131名患者（53.0%（95%置信区间：46.6-59.3%）；P < 0.001）出现这一情况，表明诊断性研究的主要结局已达成。随机试验的主要结局是随机化后12个月的西雅图心绞痛问卷（SAQ）总分。干预组和对照组在12个月时的平均±标准差SAQ总分分别为70.9 ± 23.6（较基线变化21.7 ± 22.6）和52.1 ± 24.1（较基线变化-0.8 ± 20.4）（校正平均差：20.9（95%置信区间：15.8-26.0）），表明随机试验的主要结局已达成。在12个月时，预设的次要结局欧洲五维健康量表-5级（EQ-5D-5L）问卷也观察到改善（校正平均差0.09（95%置信区间：0.04-0.13））。在本项胸痛且冠状动脉通畅患者的研究中，基于内型分型的治疗修订了超过一半参与者的诊断，并改善了心绞痛症状和健康相关生活质量。临床试验注册号：NCT04805814。
正文
诊断稳定型胸痛的原因可能具有挑战性。病因包括由阻塞性冠状动脉疾病引起的心绞痛、微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛（即冠状动脉通畅的心绞痛/无阻塞性冠状动脉的缺血（ANOCA/INOCA））或非心脏性病因。胸痛的诊断管理在指南中有描述。根据功能性成像，被转诊进行诊断评估的患者中ANOCA内型的患病率约为40%和43%（范围16-73%），分别。冠状动脉造影提供动脉粥样硬化的解剖学评估，而心绞痛的血管运动原因评估则需要功能性测试。
冠状动脉CT血管造影（CCTA）被推荐作为疑似心绞痛评估的首选测试。然而，在接受侵入性冠状动脉造影的患者中（无论是否先进行CCTA），约一半患者未发现阻塞性冠状动脉。在现代临床实践中，大多数这类患者未接受功能性测试。
冠状动脉微血管功能障碍与持续性心绞痛症状、生活质量受损、主要不良心血管事件风险增加以及因反复住院和重复冠状动脉造影导致的大量医疗资源使用相关。冠状动脉微血管性心绞痛（CorMicA）试验表明，在疑似ANOCA的侵入性管理中进行冠状动脉功能测试与症状改善、健康相关生活质量提高和卫生经济学效益相关。这些结果最近在ILIAS ANOCA试验中得到验证。然而，辅助诊断测试的效果因测试方式和人群而异。心血管磁共振（CMR）和核素应激正电子发射断层扫描可量化心肌血流量并用于诊断冠状动脉微血管功能障碍，但缺乏随机试验的临床效用证据。
在通过侵入性血管造影定义的无阻塞性冠状动脉疾病胸痛患者中，我们旨在评估由应力CMR成像（披露心肌血流量以指导内型分型）与无功能性评估（测量心肌血流量但不披露）指导的再评估，结合对所有参与者应用内型特异性治疗算法，是否影响最终诊断、心绞痛负担和健康相关生活质量。
我们假设，在血管造影后无阻塞性冠状动脉的人群中，冠状动脉血管运动内型普遍存在，与仅基于血管造影的管理相比，CMR指导的管理会改变诊断并改善症状和健康相关生活质量。
结果
2021年2月9日至2023年8月18日期间，273名因胸痛接受临床指征侵入性冠状动脉造影检查且报告显示无阻塞性冠状动脉疾病的门诊患者在血管造影后3个月内接受筛查并提供书面知情同意（扩展数据图1）。
250名患者接受CMR成像并在扫描前被随机分组（表1和图1）。一名随机分组的参与者因幽闭恐惧症无法完成扫描。23名已提供同意的患者因后勤和其他原因未接受CMR成像（图1）。
随机人群：基线观察
250名参与者（91.6%）被随机分组（对照组n=126，干预组n=124）（表1）：平均年龄63.3岁；50.4%为女性；17.2%患有糖尿病。105名（42.0%）参与者有因胸痛住院史；56名（22.4%）曾接受过冠状动脉造影；41名（16.4%）有既往经皮冠状动脉介入治疗史；30名（12.0%）有既往心肌梗死史。
大多数患者（69.2%）在侵入性冠状动脉造影前接受过非侵入性诊断应激测试，其中大多数（87.3%）接受了 treadmill运动耐量测试。少数（15.6%）参与者接受过CCTA成像（表1）。用于预防和治疗心绞痛的药物通常被处方（表1）。
侵入性冠状动脉造影的发现见补充表1。在入组前的标准护理侵入性冠状动脉造影后，244名（97.6%）参与者被主治心脏病专家诊断为非心脏性胸痛。少数（8.4%）参与者在侵入性管理期间接受了冠状动脉疾病严重程度或微血管功能的辅助功能性测试。
完成基线SAQ后（表1），平均心绞痛频率评分为55.8 ± 25.5，对应于每周心绞痛（SAQ频率评分31-60表示每周心绞痛，61-99表示每月心绞痛）。平均SAQ心绞痛限制评分为53.6 ± 25.0，对应于轻度至中度心绞痛限制。总体而言，患者群体的心绞痛负担主要与加拿大心血管学会II-III级心绞痛一致，平均SAQ总分为51.1 ± 20.7（表1）。
非侵入性内型分型及CMR成像后发现
基于心肌灌注成像的内型分型见表2。250名参与者接受腺苷应力CMR成像并被随机分组，其中249名（99.6%）的心肌血流量被量化（图1）。腺苷应力期间的平均全局心肌血流量为2.3（0.6）ml min⁻¹ g⁻¹。
诊断性研究
CMR成像后每位参与者的诊断为：127名（51.0%）微血管性心绞痛，1名（0.4%）血管痉挛性心绞痛，0名（0.0%）阻塞性冠状动脉疾病，117名（47.0%）非心脏性胸痛和4名（1.6%）其他诊断（表2）。
诊断性研究的主要结局
扩展数据图2显示了连续时间点的诊断条形图。250名参与者中，1名患者没有CMR诊断（图1），其"CMR后"诊断被视为与其血管造影指导诊断相同（非心脏性胸痛）。
诊断性研究的主要结局定义为基于血管造影的初始诊断重新分类，在131名患者中发生（53.0%（95%置信区间：46.6-59.3%）；P < 0.001）（表2）。值得注意的是，随机分组在原始诊断（P = 0.683；表2）和CMR后诊断（P = 0.905；表2）方面没有差异，但在最终工作诊断方面存在显著差异，这取决于是否披露用于指导后续治疗的非侵入性内型分型结果（表3）。在对照组中，1名患者（0.8%）基于病史和冠状动脉造影结果被诊断为微血管性心绞痛。在干预组中，在披露非侵入性内型分型结果后，62名（50.0%）被诊断为微血管性心绞痛，差异为49.2%（95%置信区间：41.3-58.7%）。非心脏性胸痛的诊断在对照组中占主导（98.4%），而在干预组中大幅减少（48.4%）。
嵌套随机试验
随访持续至2024年9月1日，分别代表干预组和对照组中位（四分位距）随访期为386（371.0-398.0）天和383（370.0-396.0）天。所有参与者在6个月和12个月时完成了随访访问。随机化后12个月的盲法有效性被前瞻性评估并确认适用于所有（n=250）参与者（补充表2）。
与对照组相比，干预组在6个月和12个月时SAQ总分改善程度更大（表4和补充图1和2）。在6个月时，干预组和对照组的平均±标准差SAQ总分分别为67.3 ± 21.7（较基线变化18.1 ± 19.0）和53.7 ± 23.4（较基线变化0.7 ± 19.8）（校正平均差：15.6（95%置信区间：11.1-20.2；P < 0.001））（表4），这些差异在12个月时仍然明显（70.9 ± 23.6（较基线变化21.7 ± 22.6）和52.1 ± 24.1（较基线变化-0.8 ± 20.4））（校正平均差：20.9（95%置信区间：15.8-26.0））。在6个月时，SAQ所有领域均一致观察到这种改善（表4），包括心绞痛限制（P < 0.001）、心绞痛稳定性（P < 0.001）、心绞痛频率（P < 0.001）、治疗满意度（P < 0.001）和生活质量（P < 0.001）。在12个月时，SAQ所有领域均观察到类似的改善（P < 0.001）（表4）。
在事后分析中，我们发现干预（披露非侵入性内型分型结果）的效果对于那些非侵入性内型分型导致与血管造影不同的诊断的患者更大（补充表3）。在诊断不同的患者中，披露导致SAQ总分校正平均差为27.48（95%置信区间：21.44-33.52，P< 0.001），而在诊断无变化的患者中，没有证据表明披露影响SAQ总分（校正平均差3.43（95%置信区间：-2.88至9.75），P = 0.285，Pinteraction < 0.001）。这种效果的幅度在12个月时甚至更大（表3）。
在这些时间点也观察到健康相关生活质量（通过EQ-5D-5L工具评估）的改善（6个月时校正平均差：0.050（95%置信区间：0.00-0.10）；12个月时：0.09（95%置信区间：0.04-0.13））（补充表4和补充图3和5）。EQ-5D-5L视觉模拟评分也观察到类似的改善（补充表4和补充图4和6）。
医疗管理
随机人群在基线和12个月时的处方药物见补充表5。与对照组相比，在干预组中，与诊断为ANOCA内型的患者比例较高一致，参与者在最终随访访问时更频繁地被处方抗心绞痛治疗（83.9%对64.3%；P = 0.001）和更频繁地被处方钙通道阻滞剂（43.5%对27.0%；P = 0.008）和长效硝酸盐（56.5%对32.5%；P < 0.001）。β受体阻滞剂的处方率相似（46.0%对46.8%）。
在最终随访访问时，干预组中更多参与者被处方预防性治疗（85.5%对67.5%；P = 0.001）。干预组参与者更频繁地被处方阿司匹林（77.4%对56.3%；P < 0.001）和他汀类药物（81.5%对61.9%；P = 0.001）。
心血管风险因素
心血管风险因素见表5。在最终随访访问时，干预组的收缩压（132.0 mmHg）低于对照组（140.1 mmHg），与基线相比收缩压变化的差异具有统计学意义（-9.57（95%置信区间：-13.31至-5.84）mmHg，P < 0.001）。干预组中更多患者在随访时收缩压低于130 mmHg（66（53.2%）对36（29.0%））。
在最终随访访问时，干预组的体重指数（BMI）（29.5 kg m⁻²）低于对照组（30.1 kg m⁻²），与基线相比BMI变化的差异具有统计学意义（-0.80（95%置信区间：-1.45至-0.16），P = 0.015）。在随访时，干预组的腰围（98.2 cm）也低于对照组（99.6 cm），与基线相比腰围变化具有统计学意义（-2.79（95%置信区间：-4.81至-0.76），P = 0.007）。两组之间的血脂没有差异。
在12个月时，通过SCORE2和SCORE2老年人（SCORE2-OP）测量的10年预测心血管风险，干预组（6.2%）低于对照组（7.6%），与基线相比10年心血管风险降低具有统计学意义（-0.89（95%置信区间：-1.44至-0.35），P = 0.001）。
临床结局
CMR成像揭示的偶然发现
CMR成像揭示的偶然发现在4名参与者中发生（补充表6）。2名参与者从血管造影后的非心脏性胸痛诊断更改为心肌炎，2名参与者从非心脏性胸痛更改为肥厚型心肌病。
不良事件和CMR成像
与应力CMR成像相关未发生严重不良事件。1名参与者，一名61岁女性，有2型糖尿病和偏头痛病史，在CMR检查的静息阶段经历自发性心绞痛。这被判断为与接受扫描相关的心理压力继发，并符合可能的血管痉挛性心绞痛。因此，治疗从每日2.5 mg比索洛尔改为每日一次200 mg地尔硫卓缓释制剂。
出院后临床结局
获得所有参与者的生存状态和二级医疗事件。临床事件见补充表7。两组之间临床结局无统计学显著差异。对照组中1名患者经历非致死性心肌梗死。随访期间无死亡发生。
讨论
在这项随机对照试验中，对胸痛且无阻塞性冠状动脉疾病的患者进行应力CMR成像披露心肌血流量改善了心绞痛病因的诊断。干预组中基于内型分型的治疗导致心绞痛负担和健康相关生活质量的改善。在标准冠状动脉造影后，微血管性心绞痛通常被误诊为非心脏性胸痛。研究结果在性别间均适用。
本临床试验的新颖设计特点包括前瞻性多中心招募；使用经验证的问卷；在单一参考中心进行的应力CMR成像量化心肌血流量；CMR成像前的随机化；对照程序；参与者、研究工作人员和临床医生的盲法；以及分层药物治疗。所有参与者均完成随访。
在此人群中，微血管性心绞痛很常见，通常心绞痛严重程度中等偏高。在对照组中，大多数（51.6%）患者如果披露CMR成像结果会有不同的诊断（表2和3）。事实上，对照组中65名（98.5%）参与者最初基于血管造影指导管理被诊断为非心脏性胸痛，但最终诊断为微血管性或血管痉挛性心绞痛。这种潜在的误诊率与先前涉及侵入性测试或铷-82心肌灌注正电子发射断层扫描-计算机断层扫描的研究（42%）一致，但高于系统综述的观察结果（41-43%）。总体而言，结果突显了仅使用冠状动脉造影而无辅助功能性测试对微血管性心绞痛的诊断缺口。
分层医学是识别异质性人群中关键患者亚群（分层）——这些患者分层可通过疾病的不同机制和/或对治疗的反应（内型）区分。在此门诊人群中，分层医学导致心绞痛和生活质量的改善。这一结果与CorMicA和ILIAS ANOCA临床试验的发现一致。在CorCTCA试验中，大流行期间医疗管理被打断，患者的心绞痛症状和健康相关生活质量未改善，突显了心绞痛患者护理连续性的重要性。在本试验中，功能性成像指导组在1年内观察到的心绞痛和健康相关生活质量改善可能反映了对微血管性心绞痛医疗治疗理解的提高以及大流行后的护理连续性。
我们的研究结果对临床实践具有意义。指南指出"如果CCTA显示功能意义不确定或无法诊断的冠状动脉疾病，则建议进行心肌缺血的功能性成像"（I类，证据级别B）。指南还指出，"对于非侵入性测试诊断不确定的个体，建议进行具有侵入性功能性评估可用性的侵入性冠状动脉造影，以确认或排除阻塞性冠状动脉疾病或ANOCA/INOCA的诊断"（I类，证据级别B），以及"对于尽管接受医疗治疗但症状持续存在、疑似ANOCA/INOCA且生活质量差的患者，建议进行侵入性冠状动脉功能测试，以识别可能可治疗的内型并改善症状和生活质量，同时考虑患者选择和偏好"（I类，证据级别B）。北美指南提供了类似建议。然而，在日常实践中，评估疑似ANOCA的冠状动脉功能测试并未与侵入性血管造影（本研究中仅7.6%的参与者）或CCTA常规使用。在苏格兰心脏CT试验中，与基于功能性测试的标准护理相比，使用CCTA的解剖学策略与相对较差的心绞痛症状和健康相关生活质量相关。基于观察性研究的非侵入性和侵入性功能性测试以及随机试验的结果，我们的试验提供了支持功能性冠状动脉造影主要作用的新证据——即功能性成像与侵入性血管造影或CCTA相结合。研究结果还表明，不包括冠状内乙酰胆碱测试的功能性策略可能为患者带来益处。
由应力CMR成像指导的管理导致可调节风险因素（如血压和BMI）的改善。分层医学方法降低了收缩压和收缩期高血压（收缩压>130 mmHg）的患者比例。收缩压的影响可能通过干预组中具有降压作用的抗心绞痛药物处方增加以及对照组中血压升高（3.7 mmHg）来解释（表5）。尽管6个月时的临床结局在组间没有差异，但干预组中10年心肌梗死或卒中的预测风险也降低了。
医疗管理由初级和二级护理中盲法的临床医生实施。这种设计最大限度地减少了开放标签设计中可能出现的偏倚，即未盲法的工作人员实施的医疗护理在干预组中可能比对照组更强化。
考虑到临床意义，首先，冠状动脉微血管功能障碍在被诊断为非心脏性胸痛的患者中很常见且诊断不足，这是通过侵入性冠状动脉造影定义的。其次，通过应力CMR成像常规量化心肌血流量导致胸痛病因诊断的改善、指南指导的药物治疗变化，以及在6个月和12个月时心绞痛负担和健康相关生活质量的改善。与CMR扫描相关的不良事件未发生。最后，本试验中一半参与者为女性，强调女性通常受ANOCA影响，对生活质量和发病率具有影响。
考虑到局限性，冠状动脉功能测试在常规护理中未常规进行，这似乎更普遍地反映了当代实践。由冠状动脉痉挛引起的心绞痛只能通过侵入性乙酰胆碱测试准确评估，对于症状难治的患者应考虑这种方法。尽管应力CMR成像并不广泛可用，但核素应激成像更易获得，通过CMR或核素成像对稳定型胸痛患者的诊断管理与类似结局相关。由于未包括冠状内乙酰胆碱测试，血管造影后、随机化后、CMR后"非心脏性胸痛"的内型诊断可能包括漏诊的血管痉挛性心绞痛。
总之，本门诊胸痛人群中有一半患者有冠状动脉微血管功能障碍证据，心绞痛严重程度中等偏高。通过心肌血流量成像进行非侵入性内型分型改善了心绞痛病因的诊断并改善了健康状况。应评估卫生经济影响。
方法
协议版本
原始协议（版本1.0）于2020年1月11日获得研究伦理委员会批准。
随后进行了小修改，协议版本2.0于2022年1月21日获得研究伦理委员会批准。探索性结局的小修改包括：
- 删除纤维肌痛调查问卷（FSQ）
- 包括iMTA生产力成本问卷（iPCQ）和症状日志
- 电子病例报告表修订以包括COVID-19病史
- 更新参考文献
研究设计
这是一项前瞻性、多中心、平行组、1:1随机、对照优效性试验。协议通过同行评审开发，包括具有生活经验的个人参与。
研究协议于2021年1月11日获得苏格兰西部研究伦理委员会（参考20/WS/0159）批准，并按照《赫尔辛基宣言》中概述的原则进行。本研究在ClinicalTrials.gov上的注册于2021年1月27日开始，因记录错误而延迟，并于2021年3月18日由ClinicalTrials.gov发布（NCT04805814）。结果报告遵循CONSORT声明中概述的指南。所有患者在研究入组前提供书面知情同意，表明他们理解研究程序并愿意参与。
由于应力灌注CMR成像在苏格兰国家医疗服务体系（NHS）中未获临床使用批准，被邀请参与的患者否则不会接受CMR成像。在12个月时，向参与者告知与基线CMR发现相关的临床内型。
人群
通过在3个月内进行侵入性冠状动脉造影，确认无阻塞性冠状动脉疾病，并提供书面知情同意，前瞻性地确定潜在参与者。侵入性冠状动脉造影的指征是"疑似心绞痛"。使用Rose心绞痛问卷在基线评估症状，并将其定义为典型、不典型或非心绞痛性。
环境
前瞻性筛查在三个苏格兰NHS医院（金禧大学国家医院、Hairmyres大学医院和Ayr大学医院）接受可能冠状动脉疾病侵入性血管造影评估的门诊患者的电子健康记录。
纳入标准
纳入标准如下：
- 年龄≥18岁
- 由Rose心绞痛问卷告知的心绞痛或心绞痛等同症状
- 血管造影后3个月内有医疗管理计划
排除标准如下：
- 阻塞性冠状动脉疾病——即单节段>70%狭窄或冠状动脉>2.5 mm的两个相邻节段50-70%狭窄，或血流储备分数≤0.80
- 索引血管造影后通过经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥手术进行冠状动脉血运重建
- 既往冠状动脉搭桥手术
- 可解释心绞痛的替代诊断——例如贫血、主动脉瓣狭窄和肥厚型心肌病
- 对比增强CMR的禁忌症——例如估计肾小球滤过率<30 ml min⁻¹ 1.73m⁻²
- 静脉内腺苷的禁忌症——即严重哮喘、长QT综合征、二度或三度房室传导阻滞和病态窦房结综合征
- 缺乏知情同意
在标准护理冠状动脉造影后，向可能符合条件的患者提供研究信息表和同意书。在分配标准护理诊断后邀请患者参与。提供书面知情同意的患者前往参考中心（金禧大学国家医院）接受应力/静息CMR成像的非侵入性内型分型。
招募
在研究设计中考虑了性别，参与者生物学性别由自我报告确定。对成年人没有按年龄、性别、种族或民族的选择或排除标准。
侵入性和非侵入性诊断评估
初始诊断和管理计划（常规护理）由介入心脏病专家在冠状动脉造影后和随机化及CMR成像前记录。临床医生和可能符合条件的患者在标准护理诊断时不知道可能参与研究试验。入组后，诊断评估由研究心脏病专家（C.P.B.）协调，CMR扫描由认证成像心脏病专家（C.B.）报告。
冠状动脉造影后，使用腺苷应力/静息CMR成像结合在线像素映射对所有随机化参与者评估心肌血流量。成像心脏病专家对所有参与者的CMR扫描进行评估，结果记录在研究数据库中。在干预组中，CMR成像揭示的心肌血流量结果用于告知放射学报告中描述的最终诊断。在对照组中，使用标准血管造影指导护理来指导管理，CMR成像的心肌血流量结果不用于告知放射学报告中描述的最终诊断。
CMR协议对所有参与者相同。报告CMR扫描的成像心脏病专家（C.B.）对随机分组不知情。未参与参与者护理的研究心脏病专家（C.P.B.）知情。干预涉及初始诊断（冠状动脉造影后）是否被修订（干预组——CMR后最终诊断考虑心肌血流量结果）或不修订（对照组——最终诊断不受心肌血流量结果影响）。主要研究问题是与仅冠状动脉造影相比，冠状动脉造影和应力灌注CMR成像是否导致不同的最终诊断。
由于CMR成像可能披露预后重要的发现（例如主动脉瓣疾病、肥厚型心肌病和肺部肿块），在所有患者中（与随机分组无关）披露临床相关偶然发现，并按照标准护理处理。这种方法不会导致揭盲。
放射学报告以通常在标准护理中完成的方式格式化并传达至所有参与者的医疗记录中。通常包含在放射学报告中的标准发现包括心脏尺寸和功能、心肌组织特征和晚期钆增强（缺失、存在和模式），以及任何临床重要的偶然发现（所有患者，两组）被描述。
放射学报告不包括关于随机分组或心肌血流量测量的信息。在干预组中，最终诊断考虑心肌血流量结果，但不报告实际测量值。在对照组中，最终诊断和相关治疗由血管造影指导，但不受心肌血流量结果影响。
放射学报告还包括CMR成像揭示的任何预后重要发现的描述——例如主动脉瓣狭窄。因此，预后重要的偶然发现在标准护理中向主治临床医生和参与者披露。对照组中可以诊断相同的内型，包括微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛，但不考虑心肌血流量结果。
随机化、分组和盲法
提供同意并前往CMR成像的参与者（扩展数据图1，蓝色图像）有资格进行随机化。当参与者前往应力CMR成像时进行随机化，最初提供同意但随后在CMR扫描安排前撤回的个体未被随机化。为最小化偏倚，在CMR扫描前进行随机化，且参与者、放射技术员和负责临床护理的医疗保健工作人员不知道随机分组分配或CMR成像量化的心肌血流量，因此处于盲法状态。为所有参与者提供标准CMR成像放射学报告，该报告不披露随机分组。临床结局评估者对随机分组分配不知情。盲法有效性在电子病例报告表中前瞻性记录。
使用基于网络的随机化工具将参与者1:1分配至干预组（最终诊断受应力CMR发现指导）或对照组（CMR发现不用于影响最终诊断）。在所有参与者中，不披露随机分组。使用最小化算法进行随机化，考虑研究地点、性别、既往心肌梗死、血管造影上冠状动脉疾病证据、糖尿病和左心室收缩功能（<55%，≥55%）。包括一个小的随机元素，即每10名参与者区块中随机选择的2名参与者随机分配（每组一名），以减少可预测性。
应力/静息灌注CMR成像
CMR成像在1.5特斯拉（西门子，MAGNETOM Avanto）上使用标准化协议进行。所有参与者被邀请在CMR检查前24小时避免含咖啡因的饮料或食物，并在48小时前避免血管活性药物。
成像协议包括定位器、用于心血管尺寸和功能的心动电影成像，包括长轴左心室成像（例如四腔和三腔采集）、主动脉心动和流动序列、左心室的短轴平面（基底、中室和心尖）用于原生心肌纵向弛豫时间（T1，ms）映射和横向弛豫时间（T2，ms）映射（仅中室），然后在静脉注射钆对比剂前，接着进行静脉腺苷应力和静息心肌灌注成像，左心室功能的短轴心动电影，晚期钆增强成像和对比后心肌T1映射。
通过静脉输注腺苷以140 μg kg⁻¹ min⁻¹的剂量实现血管扩张应力，持续4分钟（如果无症状或心率增加<10%，则增加至210 μg kg⁻¹ min⁻¹，持续2分钟）。在图像分析期间回顾性确认脾脏开关关闭以评估足够的应力。在峰值应力时，以4 ml s⁻¹的速率注射基于钆的对比剂（Gadovist；拜耳医疗保健），剂量为0.05 mmol kg⁻¹。至少10分钟后进行静息首过对比（0.05 mmol kg⁻¹，Gadovist）心肌灌注成像。给予静脉推注剂量的对比剂（0.1 mmol kg⁻¹，Gadovist）以优化晚期钆增强成像。
CMR分析
CMR成像数据由金禧大学国家医院的3级认证成像心脏病专家根据当地护理标准进行审查和报告。CMR分析按照标准报告指南使用商业软件（CVI42；Circle Cardiovascular Imaging）进行。使用手动平面测量分析左心室容积和功能。晚期钆增强按照17节段模型报告，评分0（无强化）、1（1-25%范围）、2（26-50%）、3（51-75%）或4（>75%）。根据协议，阳性结果被视为≥2个相邻节段（或如果缺陷跨越节段边界，则为60°弧等效）具有≥50%透壁范围的缺血、瘢痕或缺血-瘢痕组合。在此审查期间识别的偶然发现被转介给放射科医生进行解释，并根据标准护理进行进一步处理。
使用Kellman等人描述的方法进行自动定量心肌血流量映射，包括Gadgetron框架。该方法涉及心肌灌注采集和动脉输入函数采集的同时双序列方法，允许量化左心室心肌每个像素的心肌血流量（ml min⁻¹ g⁻¹）。该软件允许使用美国心脏协会16节段和32节段模型进行自动内膜和外膜轮廓和分割。通过将外膜边界偏移50%实现自动内膜和外膜子分割。全局心肌血流量由所有像素的平均值自动计算，并在应力和静息时测量。自动轮廓由报告心脏病专家进行审查和质量检查。如果发现错误，移除自动轮廓并替换为手动轮廓。
全局心肌灌注储备（MPR）是应力与静息心肌血流量的比率。MPR也可以专门针对内膜层（MPRENDO）计算（通过应力MBFENDO / 静息MBFENDO计算）。按照先前研究，在没有区域性或视觉灌注缺陷的情况下，全球应力心肌血流量<2.25 ml min⁻¹ g⁻¹、MPR<2.2或MPRENDO<2.41被视为与冠状动脉微血管功能障碍的诊断一致。
内型定义
标准护理冠状动脉造影结束时的诊断组为阻塞性冠状动脉疾病、微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛和非心脏性胸痛。该诊断由主治介入心脏病专家基于病史、非侵入性测试结果和冠状动脉造影确定。在CMR成像后，成像心脏病专家根据心肌血流量和偶然发现重新评估所有参与者在血管造影后的初始诊断。
成像心脏病专家使用心肌血流量结果根据诊断标准定义研究数据库中记录的真实内型。在干预组中，这些发现用于修订最终诊断并将患者分层为亚组（内型：微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、非心脏性胸痛和阻塞性冠状动脉疾病）。在对照组中，心肌血流量结果不用于修订最终诊断。
微血管性心绞痛根据冠状动脉血管运动障碍国际研究组（COVADIS）标准定义：心肌缺血症状、无阻塞性冠状动脉和微血管功能障碍证据。为了本临床试验的目的，微血管功能障碍通过CMR成像的心肌血流量和MPR标准定义。
在标准护理侵入性管理期间，介入心脏病专家可能进行冠状动脉功能的辅助测试。微血管痉挛的诊断需要在乙酰胆碱测试期间诱发和复制心绞痛症状以及缺血性心电图（ECG）变化，但无表层痉挛。正常测试结果表示无阻塞性表层冠状动脉疾病（血流储备分数（FFR）> 0.80）和无冠状动脉血管功能障碍（冠状动脉血流储备（CFR）> 2.0，微血管阻力指数（IMR）< 25和乙酰胆碱测试阴性）。血管痉挛性心绞痛的诊断需要在乙酰胆碱测试期间发生三个条件：（1）临床重要的表层血管收缩（≥90%），（2）复制通常的胸痛，以及（3）ECG上的缺血性变化。
医疗管理
负责持续护理的医疗保健工作人员收到描述CMR成像后最终诊断的放射学报告。
在CMR扫描结束后，确定最终诊断后，协调协议的研究心脏病专家为每个内型选择预设的定制医疗管理计划（补充信息）。无论随机分组如何，该计划都提供给内型。该计划涉及根据指南目标控制心血管风险因素的药物治疗和非药物（生活方式）措施。该信息也提供给负责持续护理的初级和二级护理工作人员。
鼓励患者的主治临床医生在随访期间滴定药物以解决持续症状。治疗计划由盲法的常规护理团队而非研究团队领导，药物更改由常规护理临床医生自行决定。向全科医生和心脏病专家发送带有定制医疗管理指南的标准信函，提供有关优化治疗以缓解心绞痛症状的建议（补充信息）。对照组患者的标准护理包括指南指导的药物治疗。优先将新诊断为缺血性心脏病的患者转诊至心脏康复。
CMR成像期间识别的任何临床重要的偶然发现（心脏或心脏外）均被披露，参与者的管理遵循该发现的标准护理。
结局评估
SAQ是一种自我管理的、疾病特异性的心绞痛严重程度测量工具，有效、可重复且对健康相关生活质量的变化敏感。SAQ量化患者由心绞痛引起的身体限制、症状的频率和最近变化、对治疗的满意度以及感知疾病影响生活质量的程度。每个量表转换为0至100的分数，分数越高表示功能越好（例如，身体限制更少、心绞痛更少、生活质量更好）。SAQ总分（量表0-100；较高值反映心绞痛负担更少）平均心绞痛限制、频率和生活质量领域，提供心绞痛严重程度的测量。
使用经验证的自我管理问卷（使用EQ-5D-5L）连续评估健康状况，测量生活质量。这是一种测量通用健康状况的标准工具，分数越高表示健康相关生活质量更好（量表范围从-0.59到1.00）。
报告时间点为基线、6个月和12个月，后者安排为临床研究设施的亲自访问。
主要结局
诊断性研究的主要结局是基于冠状动脉造影的初始诊断与基于非侵入性内型分型的最终诊断之间的差异，在所有参与者中评估。嵌套随机试验的主要结局是披露组和非披露组之间从基线到6个月的SAQ总分变化（12个月时的变化是次要结局）。
随机试验的预设次要结局包括SAQ领域评分从基线的变化以及通过五级EQ-5D问卷测量的健康状况变化，在6个月和12个月时。探索性结局包括心血管风险因素（收缩压、BMI、腰围和血脂（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）和SCORE2预测风险）从基线的变化，在12个月时。
裁定的不良事件
主要不良心血管事件是探索性结局。由对基线数据和随机分组不知情的研究人员进行不良事件的随访评估。联系包括亲自访问、电话随访或电子健康记录审查。确定为潜在相关的临床事件由临床事件委员会评估。该委员会也对基线数据和随机分组不知情。委员会独立于研究者、资助者和赞助商。
主要不良心脏和脑血管事件
主要不良心脏和脑血管事件（MACCE）定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭住院、非致死性卒中或短暂性脑缺血发作以及心肺复苏或植入式心脏设备的复合。这些是自发性不良心血管事件。
主要不良心脏事件
主要不良心脏事件（MACE）定义为心脏死亡、非致死性心肌梗死或心力衰竭住院。考虑所有心肌梗死的心脏MACE，也考虑仅自发性心肌梗死的MACE（即，根据第四版心肌梗死通用定义，不是4型或5型心肌梗死）。
胸痛的住院治疗
胸痛发作的住院治疗（急诊科和胸痛诊所）可能不会导致住院，但可能不符合严重不良事件（SAE）的标准，但对患者和医疗保健提供者来说是相关的治疗事件。这些事件包括但不限于裁定的心绞痛发作。
不良事件定义
不良事件——个体中的任何不良医疗事件，包括不一定由或与该产品相关的事件。
不良反应——个体对研究性药物产品的任何不良和非预期反应，与给予该个体的任何剂量相关。
严重不良事件
任何SAE：
- 导致死亡
- 威胁生命
- 需要住院或延长现有住院
- 导致持续或实质性残疾或无能力
- 包括先天性畸形或出生缺陷
- 由研究者视为医学上重要的
其他重要不良事件/不良反应是那些不立即威胁生命或不会导致死亡或住院但可能危及个体或可能需要干预以防止上述定义中列出的其他结果的事件。
不良事件评估
必须评估所有不良事件的严重性。必须评估SAE的因果关系、预期性和严重性并通知赞助商。这是首席研究者或指定人员的责任。与次要健康结局潜在相关的SAE由未参与研究且对随机分组分配和CMR成像发现不知情的心脏病专家评估。
数据管理
数据前瞻性地记录在由格拉斯哥大学Robertson生物统计中心的数据经理基于角色（和盲法状态）定制的电子病例数据库中。
统计分析
研究设计涉及两部分：首先，冠状动脉内型的诊断性研究；其次，嵌套的随机对照试验，评估将心肌血流量结果纳入最终诊断的影响。
观察性诊断研究和随机试验的主要结局
对于诊断性研究，我们评估了基于冠状动脉造影的初始诊断与基于非侵入性内型分型的最终诊断之间的重新分类率。报告为具有95%置信区间的百分比。
对于随机试验，使用线性回归比较随机组之间的SAQ总分变化，调整基线SAQ总分和最小化算法中使用的因素；年龄另外作为协变量包括在内以减少残余变异。报告干预效应估计（校正组间平均差）具有95%置信区间和P值。
在事后分析中，对于主要结局，我们测试了随机干预效应与基于冠状动脉造影的诊断是否不同于基于非侵入性内型分型的诊断之间的交互作用。报告交互P值以及组内干预效应估计。
次要结局
随机试验中的次要结局以与主要结局相同的方式分析。目视检查残差分布，并在必要时应用标准转换以改善模型拟合。使用Fisher检验（分类结局）或Mann-Whitney U-检验（连续结局）进行其他次要和探索性结局变量的比较。
样本量计算
样本量基于检测SAQ总分临床上相关差异的能力确定。如果能从200名患者获得6个月结局，该试验将有80%的把握度检测SAQ总分组间平均差0.40个标准差单位。这是一个小差异，但我们预计并非所有患者都会因披露而改变治疗。使用对照组（非披露）的心肌血流量数据，我们对治疗可能因异常结果而改变的患者亚组进行了重点分析。例如，如果50%的患者治疗改变，研究将有80%的把握度检测这些患者SAQ评分差异0.57个标准差单位；如果30%的患者治疗改变，将有80%的把握度检测组间差异0.74个标准差单位。考虑到20%的随访丢失，需要250名参与者接受应力灌注CMR成像。
统计分析在格拉斯哥大学Robertson生物统计中心临床试验单位根据预先指定的统计分析计划和意向治疗原则进行。使用RStudio和R版本4.5.1（R统计计算基金会）进行分析。
包容性和伦理
本研究在研究过程的各个阶段包括当地研究人员，包括研究设计、研究实施、数据所有权和出版物作者身份。该研究设计为本地相关并提供可推广的结果。
致谢
感谢支持本研究的患者、工作人员和资助者。本研究由英国心脏基金会（RG/F/23/110104和PG/19/28/34310）资助。首席科学家办公室资助了MRI扫描。资助者在研究的规划、实施、分析或撰写中没有作用。
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