摘要
免疫检查点靶向药物偶联物（IDCs）结合免疫检查点抑制剂与细胞毒性药物的优势，通过可裂解连接子实现肿瘤微环境精准重塑。目前针对PD-L1、B7-H3、B7-H4等靶点的IDCs已进入临床试验阶段，数据显示其对传统免疫检查点抑制剂不敏感的"冷肿瘤"（如转移性去势抵抗性前列腺癌、小细胞肺癌）展现出突破性疗效。SGN-PDL1V在PD-L1阳性肿瘤中客观缓解率达12.7%，而I-DXd在小细胞肺癌的剂量扩展试验中实现52.4%的缓解率。药物相关3级及以上不良反应主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少30.9%），但通过剂量调整可有效管理。
作用机制
IDCs的三元结构（靶向抗体-可裂解连接子-细胞毒性载荷）使其兼具双重作用机制：一方面通过抗体介导的肿瘤细胞靶向杀伤（如微管破坏或DNA链断裂），另一方面通过释放载荷诱导肿瘤微环境免疫活化（图1）。值得注意的是，IDCs的旁观者效应可增强邻近抗原阴性肿瘤细胞的杀伤效果。
肿瘤微环境中IDCs靶点及其作用机制
临床进展
PD-L1靶向药物
SGN-PDL1V的I期试验纳入55例PD-L1阳性实体瘤患者，推荐剂量1.75 mg/kg治疗头颈鳞癌的缓解率达42.9%。值得注意的是，疗效与PD-L1表达水平无显著相关性。
B7-H3靶向药物
I-DXd（DS-7300a）在174例实体瘤患者中展现43.7%的3级及以上治疗相关不良事件发生率，其中贫血（19.0%）和中性粒细胞减少（4.0%）最为常见。剂量扩展试验显示：
- 小细胞肺癌：52.0%缓解率
- 转移性去势抵抗性前列腺癌：25.4%缓解率
- 食管鳞癌：21.4%缓解率
突破性进展
针对中枢神经系统转移的亚组分析显示，I-DXd在小细胞肺癌脑转移患者中颅内缓解率达30.0%。YL201在淋巴上皮瘤样肺癌的客观缓解率达54.2%，且疗效不受B7-H3膜表达水平影响。
安全性管理
主要3级及以上不良反应包括：
- 中性粒细胞减少（31.7%）
- 白细胞减少（29.5%）
- 贫血（25.0%）
通过设定最大耐受剂量（如HS-20093的12.0 mg/kg）和剂量调整方案，可有效控制毒性反应。
未来方向
联合治疗策略
目前30余项III期临床试验正在探索IDCs与化疗（如卡铂-依托泊苷）、免疫检查点抑制剂（如atezolizumab）及抗血管生成药物的联合方案。值得关注的是，双特异性IDCs和双载荷设计（如同时靶向B7-H3和CD56）可能突破肿瘤异质性限制。
生物标志物开发
尽管现有数据未显示靶点表达水平与疗效显著相关，但综合肿瘤微环境评分系统（如结合B7-H3表达与肿瘤突变负荷）可能优化患者分层。
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