一类药物正在改变人们对体重、健康和医学的认知。
网球明星塞雷娜·威廉姆斯、电视名人奥普拉·温弗瑞以及演员凯西·贝茨和乌比·戈德堡有什么共同点？她们都是公开谈论使用GLP-1受体激动剂减肥的众多名人之一。
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂——这类药物能与人体多种细胞表面的GLP-1受体结合——已成为流行文化中减肥的代名词。2023年奥斯卡颁奖典礼主持人吉米·坎摩尔甚至提及了此类药物。
但这种治疗绝非儿戏。英国利物浦皇家利物浦大学医院的内分泌学家约翰·怀尔丁在其职业生涯中，目睹了众多2型糖尿病患者与体重抗争、努力维持饮食和锻炼计划，并深受“食物噪音”困扰——即使不饿时也会有侵入性的食物念头。对他而言，这类新药的影响“令人震惊”。
怀尔丁的一位患者17岁时被诊断为2型糖尿病。到二十岁出头时，病情已恶化至需同时服用三种糖尿病药物，并面临需接受可能导致体重增加的胰岛素治疗。怀尔丁转而为她开具了GLP-1受体激动剂。治疗使她原本过高的血糖水平恢复正常，体重减轻约四分之一——约30公斤。“这彻底改变了她的生活，”作为利物浦大学临床研究员并参与过GLP-1受体激动剂研究的怀尔丁表示，“类似案例还有很多，包括老年患者，他们在减重幅度和生活质量改善方面都取得了显著效果。”
这类药物的流行已远超2型糖尿病治疗范畴。2019至2023年间，美国肥胖人群使用GLP-1受体激动剂的比例激增约700%，其中最知名的品牌是司美格鲁肽的不同剂型——诺和泰（Ozempic）和威达美（Wegovy）。
“肥胖药物研发的新时代有望成为医学史上的里程碑，”阿拉巴马大学伯明翰分校内分泌学家蒂莫西·加维表示，“我认为其重要性堪比胰岛素、青霉素和脊髓灰质炎疫苗的发现。”
起源篇章
追溯司美格鲁肽的起源，需从希拉毒蜥（Heloderma suspectum）说起：这种橙黑相间的毒蜥原产于墨西哥和美国西南部的干旱沙漠。
1984年，美国国立卫生研究院的研究团队发现，这种爬行动物即便长期禁食也能调节新陈代谢和血糖水平，于是从其毒液中分离出可能起关键作用的物质。其中一种名为exendin-4的多肽能刺激胰腺产生和释放胰岛素——这种激素促使细胞在餐后从血液中吸收葡萄糖并储存能量。
希拉毒蜥（Heloderma suspectum）在禁食期间，依靠exendin-4多肽调节新陈代谢和血糖水平。
exendin-4与人体激素GLP-1高度相似，后者同样能响应血糖升高而刺激胰岛素分泌。但与半衰期仅数分钟的GLP-1不同，exendin-4可在体内持续数小时，提供更持久的血糖调节作用。
其对2型糖尿病治疗的价值显而易见——该疾病因胰岛素生成和利用受损而影响血糖水平。理论上，能模拟GLP-1刺激胰岛素分泌功能且作用时间更长的化合物，可帮助患者更好地调控血糖。exendin-4由此发展为艾塞那肽（exenatide，最初商品名Byetta），这是一种需每日注射两次的合成药物，于2005年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于2型糖尿病治疗。2006年，其制造商艾美林公司因此获利约4.3亿美元，次年销售额增长近50%。
但很快发现，许多用药者同时出现了体重减轻现象。
当艾塞那肽研发进行时，丹麦药企诺和诺德的研究人员正从不同角度应对糖尿病血糖控制难题。他们意识到GLP-1可能是有效靶点，但其在体内半衰期短是弱点，因此聚焦于延长激素在血液中的存留时间。诺和诺德研究员洛特·比尔·克努森及其团队发现，将脂肪酸分子连接到GLP-1上可延长其半衰期，且减重效果优于艾塞那肽。
这一发现催生了利拉鲁肽（liraglutide，商品名Saxenda和Victoza），但该药仍需每日注射。为实现每周一次给药，克努森团队调整了利拉鲁肽结构以延长其体内存留时间。最终，诺和诺德研发出长效稳定的GLP-1版本——司美格鲁肽。
2019年发表的PIONEER-1安慰剂对照研究显示，该药物显著改善了2型糖尿病患者的血糖水平。高剂量使用时还展现出显著减重潜力，仅伴随轻度至中度胃肠道副作用。
应用拓展
2017年，诺和诺德以诺和泰（Ozempic）之名推出司美格鲁肽，用于治疗合并或不合并心血管疾病或肾病的2型糖尿病成人患者。但早期糖尿病试验中观察到的减重效果预示更大潜力，因此诺和诺德于2015年启动了司美格鲁肽针对肥胖人群的减重II期随机双盲安慰剂对照试验。
怀尔丁参与了该试验。“这令人振奋，因为我们突然进入了一个能对健康产生更深远影响的领域，”怀尔丁表示。2018年发表的这项为期一年的试验，在近900名肥胖者中比较了不同剂量的司美格鲁肽或利拉鲁肽与安慰剂的效果。结果显示，服用司美格鲁肽的人群中，三分之一至半数体重减轻至少15%，至少四分之三减重超5%。
在丹麦诺和诺德制药制造工厂，威达美（司美格鲁肽）预充注射笔正在生产。
2021年公布的STEP 1试验（肥胖人群司美格鲁肽治疗效果研究）发现，68周期间接受每周一次司美格鲁肽注射的参与者中，超半数减重至少15%，而对照组（仅接受饮食运动指导）比例约5%。
数月后，FDA批准司美格鲁肽以威达美（Wegovy）品牌作为超重或肥胖人群的减重疗法。
此后，多项临床试验证实了司美格鲁肽的减重效果及其潜在益处。STEP 9研究表明，减重与膝骨关节炎疼痛改善相关。另一项研究发现，糖尿病患者肾病并发症风险降低。最近的SELECT试验表明，在超重/肥胖且有心血管病史（无糖尿病）人群中，致命及非致命心血管事件发生率降低20%。
澳大利亚昆士兰大学分子药理学家塞巴斯蒂安·弗尼什指出，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂实现显著减重的精确机制尚未完全阐明。“它作用于下丘脑弓状核——这是食欲调控的中枢，”弗尼什解释道，“使用诺和泰的人普遍反映，它消除了脑中‘饿了，快去吃’的持续性干扰念头。”
弗尼什补充道，GLP-1还释放于大脑奖赏通路，因此使用司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂可能调节食物摄入的奖赏关联。“确有证据表明，在奖赏通路中，向脑内输注GLP-1会降低通常与奖赏相关的多巴胺能信号传导，”他说，“但具体机制尚不明确，这更像是幸运的偶然发现。”
肥胖终结者？
有人质疑司美格鲁肽类药物是否真是肥胖的解决方案。“若存在这种‘神奇药丸’，它将如何影响导致我们陷入当前困境的社会因素？那些塑造现状的社会结构性问题又将如何？”纽约大学全球公共卫生学院医生兼社会学家弗吉尼亚·张指出。
全球超十亿人受肥胖困扰，其患病率在1975至2022年间增长超三倍。但肥胖在人群中分布不均：在美国，非裔、西班牙裔成人及低社会经济地位人群肥胖风险更高，根源在于缺乏运动场所和经济实惠的健康食品，同时廉价快餐泛滥。
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