抗菌素耐药性到本世纪中叶可能每年威胁数百万人的生命，研究人员梳理了正在开发的新型药物、生物疗法和技术驱动解决方案的扩展管线，这些可能重新定义传染病的治疗方法。
综述：《抗菌素耐药性：答案》。图片来源：nobeastsofierce / Shutterstock
抗菌素耐药性的全球负担与"同一健康"策略
抗菌素耐药性(AMR)是一个全球性问题，对社区和医疗环境中的公共卫生产生重大影响。2016年的一份报告预测，到2050年每年将有约1000万人死于抗菌素耐药性问题。在多学科"同一健康"(One Health)方法下，各级政府已制定各种策略来应对抗菌素耐药性，包括监测、抗菌药物管理、感染预防措施和治疗创新。
该综述概述了目前正在开发的应对抗菌素耐药性的方法，重点介绍了现有疗法和实验性干预措施。这些方法不仅包括抗生素，还包括疫苗、噬菌体疗法、免疫疗法、抗菌光动力和声动力疗法、一氧化氮治疗、纳米材料方法，以及人工智能和"器官芯片"(Organ-on-a-Chip)系统等使能技术。
近期获批的抗菌药物及组合
过去十年中，仅有20种抗生素、4种非传统抗菌药物和7种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合被引入市场。对抗菌药物的分析表明，大多数药物是现有抗生素类别的衍生物，因此可能受到类似耐药机制的影响。最近获批的两种首创类抗生素包括吉波替丁(gepotidacin)和来法姆林(lefamulin)。
来法姆林是一种胸膜菌素(pleuromutilin)，通过干扰50S核糖体RNA亚基来阻断蛋白质合成。美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年批准其用于治疗社区获得性细菌性肺炎。吉波替丁是一种三氮杂苊萘烯(triazaacenaphthylene)，通过靶向拓扑异构酶抑制细菌DNA复制。它于2025年获批用于治疗女性和青少年的无并发症尿路感染。
Emblaveo是一种氨曲南/阿维巴坦(aztreonam/avibactam)组合，于2025年获批用于治疗患有复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、复杂性尿路感染(包括肾盂肾炎)以及治疗选择有限的好氧革兰氏阴性菌感染的成人患者。该药物此前已于2024年获得欧洲药品管理局的市场授权。Xacduro是一种舒巴坦/杜洛巴坦(sulbactam/durlobactam)组合，获批用于治疗由鲍曼不动杆菌-醋酸钙不动杆菌复合体(Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex)引起的感染。
新型抗菌肽和寡核苷酸疗法
抗菌肽(AMPs)是动物、植物、人类、昆虫和两栖动物先天防御系统的自然组成部分，因其抗菌特性以及调节免疫反应和炎症过程的潜力而受到广泛关注。迄今为止发现的3000多种抗菌肽中，仅有7种获得批准，且全部源自土壤细菌。
Zosurabalpin是一种新型窄谱大环肽，靶向鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，即将进入3期临床试验。它阻断脂多糖从鲍曼不动杆菌内膜到外膜的运输。目前的耐药机制预计不会影响Zosurabalpin的效果。抗菌寡核苷酸是通过互补碱基配对与RNA结合而发挥抑制作用的合成核酸序列。
肽偶联磷酰二胺吗啉代寡聚物(Peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomers, PPMOs)靶向保守和必需基因，据报道在铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichia coli)、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)感染的动物模型中减少了细菌负荷。杀菌性PPMOs还表现出抗生物膜活性，既能抑制生物膜形成，又能减少已建立生物膜的质量。
抗菌剂的天然来源
蜂蜜，特别是麦卢卡蜂蜜(Manuka honey)，历史上一直被用于治疗伤口感染。最近的研究聚焦于其对抗抗生素耐药病原体的抗菌效果。蜂蜜的抗菌特性归因于其物理化学特性，如低含水量、高渗透压和低pH值，以及其含有的过氧化氢、防御素-1、甲基乙二醛和次级代谢物。
蜜蜂毒液对多重耐药(MDR)病原体显示出抗菌效果，包括粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)。蜘蛛毒液也被发现含有针对金黄色葡萄球菌的有价值的抗菌肽毒素。香料也被研究用于对抗耐药病原体的抗菌活性、治疗特性以及与传统抗生素的佐剂活性。
基于微生物组的疗法和粪便移植
Rebyota是第一种基于人类供体粪便的活性粪便微生物群生物治疗剂，通过灌肠给药，于2022年获批用于治疗复发性艰难梭菌感染(CDI)。2023年，第一种口服粪便微生物群疗法Vowst获批。研究强调了粪便微生物群移植(FMT)在某些临床和实验环境中清除和消除多重耐药(MDR)细菌和抗生素耐药基因携带的有效性。
通过FMT清除肠道中的多重耐药微生物被认为可以降低感染风险和交叉污染。有限的病例报告和早期研究表明，FMT消除了免疫功能低下个体胃肠道中大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的定植，并预防了异基因造血细胞移植患者中与多重耐药微生物相关的不良结局，包括死亡。
作为活体抗生素的捕食性细菌
捕食性细菌被认为是活体抗生素，因为它们可以杀死并摄取其他细菌。它们普遍存在于河流、海水、废水等水环境以及土壤中。蛭弧菌(Bdellovibrio bacteriovorus)就是这样一种捕食性细菌，它能在30分钟内杀死革兰氏阴性菌，而不会诱导猎物自溶，从而防止炎症分子的释放。
由于猎物识别和附着不依赖于单一受体，且在侵入时猎物破坏酶会上调，因此革兰氏阴性菌对蛭弧菌产生耐药性的可能性似乎很小。微弧菌(Micavibrio aeruginosavorus)和蛭弧菌已被证明能在动物感染模型中减少粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)和氟喹诺酮耐药铜绿假单胞菌的增殖。这些发现表明其具有实验潜力，而非已确立的临床疗法。
应对抗菌素耐药性的新兴和研究性策略
抗生素耐药性的上升给传染病治疗带来了全球性挑战。为了降低与抗菌素耐药性相关的发病率和死亡率，已研究和开发了新的治疗策略和抗菌剂，尽管许多仍处于研究阶段，尚未成为常规临床实践的一部分。
许多新方法仍处于临床前和早期临床阶段。持续的资金支持和跨学科合作对于进一步开发、评估和转化为临床护理至关重要。
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