关键要点
- 在52周的三期临床试验中，奥福格鲁肽在糖化血红蛋白降低效果上优于口服司美格鲁肽。
- 奥福格鲁肽导致更常见的胃肠道副作用，引发更多治疗中断案例。
- 奥福格鲁肽使用者获得更大体重减轻效果且用药限制少于口服司美格鲁肽。
一项研究中的GLP-1受体激动剂药片在改善二甲双胍控制不佳的2型糖尿病成人患者血糖水平方面超过了口服司美格鲁肽（Rybelsus），三期ACHIEVE-3临床试验结果显示。
在1,698名参与者中，奥福格鲁肽12mg和36mg剂量均达到研究的主要非劣效性目标，并在52周内对糖化血红蛋白降低效果优于司美格鲁肽7mg和14mg剂量（所有比较的P值≤0.005）：
- 奥福格鲁肽12mg：较基线降低1.71个百分点
- 奥福格鲁肽36mg：降低1.91个百分点
- 司美格鲁肽7mg：降低1.23个百分点
- 司美格鲁肽14mg：降低1.47个百分点
然而，因不良事件中断治疗的参与者比例，奥福格鲁肽组高于司美格鲁肽组（9%-10%对比4%-5%），其中最常见的是胃肠道反应（58%-59%对比37%-45%），德克萨斯大学西南医学中心的胡里奥·罗森斯托克博士及其合著者在《柳叶刀》中报告。大多数事件包括恶心、腹泻和呕吐，且程度为轻度至中度。
接受奥福格鲁肽治疗的参与者平均脉率增幅也更大（3.7-4.7次/分对比1-1.5次/分）。
罗森斯托克在新闻稿中表示："ACHIEVE-3首次提供了两种口服GLP-1受体激动剂疗法在2型糖尿病成人患者中的直接对比，差异具有临床意义。"他指出，关键终点指标的改善最早在4周内显现并持续至研究结束。
但格赖夫斯瓦尔德大学医学中心的迈克尔·诺克博士和阿德莱德大学的迈克尔·霍洛维茨博士在同期评论中警告："当前研究结果不应被解读为表明奥福格鲁肽普遍比口服司美格鲁肽更有效。"他们写道，该研究"为临床医生使用奥福格鲁肽或口服司美格鲁肽治疗2型糖尿病提供了指导依据：需要显著改善血糖或体重的患者可能更倾向选择奥福格鲁肽，而更重视耐受性的患者可能偏好口服司美格鲁肽，同时需考虑奥福格鲁肽在用药便利性方面的优势"。奥福格鲁肽无需像司美格鲁肽那样需空腹用水服用且服药后30分钟内禁食其他食物、饮料或药物。
这是测试奥福格鲁肽的全面临床项目的第三项研究。此前该新型药物在早期2型糖尿病成人患者中显示出最高1.48个百分点的糖化血红蛋白降低效果，在肥胖成人中实现最高11.2%的体重减轻。一项心血管结局研究目前也在进行中。
这项开放标签试验于2023年9月至2025年8月在美国、墨西哥、日本、中国和阿根廷的131家医疗中心招募参与者。所有参与者均存在二甲双胍日剂量至少1,500mg控制不佳的情况，糖化血红蛋白为7.0%-10.5%（平均8.3%），体重指数≥25（平均35.1）。平均年龄53.9岁，51.4%为男性。
参与者按1:1:1:1随机分组，经历4周导入期后进入52周治疗期。允许为严重持续性高血糖启动新的特定抢救治疗，但禁止使用其他GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂及其他肠促胰岛素类疗法。
诺克和霍洛维茨指出："ACHIEVE-3方案允许在出现无法耐受的胃肠道不良反应时暂时降低剂量，并辅以饮食措施和止吐药物，但也要求研究者尽可能恢复剂量递增，使参与者维持接近指定剂量的治疗水平。尽管该方法合理，但直观来看，现实世界中的用药依从性和持续性可能会显著降低。"
到第52周，更多奥福格鲁肽组参与者达到低于良好控制糖尿病、糖尿病前期和正常血糖阈值的糖化血红蛋白水平：
- 糖化血红蛋白低于7%：72%-76%对比54%-64%
- 糖化血红蛋白低于6.5%：63%-68%对比38%-48%
- 糖化血红蛋白低于5.7%：21%-31%对比7%-12%
基线糖化血红蛋白超过8%的参与者，奥福格鲁肽组的降幅更大（-2.1至-2.6个百分点）对比司美格鲁肽组（-1.7至-2个百分点）。
多个次要结局也显示奥福格鲁肽更具优势，包括空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和收缩压的降低。奥福格鲁肽使用者的体重减轻百分比（-6.1%至-8.2%）也高于司美格鲁肽使用者（-3.9%至-5.3%）。
研究人员指出："对于许多2型糖尿病患者，5%-15%的体重减轻被推荐为管理的主要目标，其中5%-10%的减重即可带来代谢改善。"
罗森斯托克团队指出："奥福格鲁肽在减少腰围以及改善收缩压和血脂指标方面优于司美格鲁肽，值得进一步研究，这些结果可能表明奥福格鲁肽在管理 cardiometabolic 风险因素方面具有潜在作用。"口服司美格鲁肽已获批用于2型糖尿病的初级和二级心血管保护。
共发生4例死亡，包括奥福格鲁肽组和司美格鲁肽组各2例。奥福格鲁肽组1例死因为心血管原因，1例为恶性肿瘤。另有4例经裁定的急性胰腺炎确诊案例——奥福格鲁肽和司美格鲁肽组各2例。每种药物组各有1名参与者报告乳头状甲状腺癌。
低血糖（<54 mg/dL）在奥福格鲁肽组7名参与者和司美格鲁肽组3名参与者中出现。奥福格鲁肽组1名参与者因漏餐引发严重低血糖。
尽管奥福格鲁肽治疗患者脉率增幅更高，但治疗引发的持续性心动过速比例在两组间相当。糖尿病视网膜病变恶化率在两组间也相似。
礼来公司（Eli Lilly）预计将于今年晚些时候向FDA提交奥福格鲁肽用于2型糖尿病治疗的申请。
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