贝勒医学院和合作机构的研究人员改进了我们对轮状病毒的理解，轮状病毒是儿童急性胃肠炎最常见的原因。这项发表在《科学进展》上的研究首次表明，轮状病毒蛋白NSP4不仅对于多个方面的轮状病毒感染是必要和充分的，还通过破坏钙信号传导影响感染细胞和附近的未感染细胞。这些钙信号传导的紊乱影响了轮状病毒疾病的严重程度，提供了关于NSP4功能如何影响轮状病毒毒力的新见解。研究结果表明，操控NSP4可能会带来新的预防或治疗轮状病毒感染的策略。
“轮状病毒单独占所有严重儿童急性胃肠炎病例的四分之一，通常表现为水样腹泻、呕吐、发热和腹痛。目前，全球每年有近500,000名儿童死于这种疾病，”通讯作者、分子病毒学和微生物学副教授、Alkek宏基因组和微生物组研究中心成员、Dan L Duncan综合癌症中心成员Joseph Hyser博士表示。“虽然口服补液疗法和减毒活疫苗已帮助减少了全球儿童轮状病毒急性胃肠炎的负担，但仍有许多改进空间。”
在这项研究中，Hyser及其同事深入探讨了NSP4在轮状病毒感染期间的功能如何影响疾病严重程度，希望找到一种新的治疗方法或预防方法。在之前的研究中，研究人员发现轮状病毒触发异常的钙信号，称为“细胞间钙波”，这些钙波从感染细胞辐射到邻近的未感染细胞，并且抑制这些信号可以减轻疾病严重程度。
“结果显示，钙波很可能促进了轮状病毒复制和毒力；然而，尚不清楚病毒是如何触发这一信号的，”Hyser说。“我们已经有证据表明，NSP4可能是引发钙波的主要病毒蛋白。”
研究人员使用现有的人类和猪源性致病性和减毒轮状病毒株，以及通过反向遗传系统生成的新遗传重组株，通过一系列实验模型（包括实验室培养的细胞、肠类器官培养物和动物模型）研究了NSP4在诱导钙波中的作用及其与疾病严重程度的关系。
研究人员发现，轮状病毒产生钙波的能力完全归因于NSP4，即使在没有轮状病毒感染的情况下，NSP4的表达也能产生与天然感染无法区分的钙波。
重要的是，减毒轮状病毒的NSP4诱导的钙波少于致病性菌株的NSP4，并且将减毒NSP4插入致病性菌株中既减少了其产生的钙波数量，也降低了其在动物模型中引起腹泻的能力。
“我们发现，轮状病毒产生钙波的能力与NSP4密切相关，仅NSP4的表达就足以产生钙波，并且多个方面与轮状病毒疾病严重程度相关，”Hyser说。
此外，钙波还触发了免疫反应，暗示钙失调作为病毒识别的一种方式。
“总体而言，证据表明，NSP4似乎参与了与轮状病毒疾病严重程度和宿主细胞对异常钙信号反应相关的钙波诱导，”Hyser说。
该研究的发现可能不仅适用于轮状病毒，还适用于携带类似NSP4蛋白的其他病毒，这些蛋白可能也涉及破坏钙信号传导。
其他贡献者包括J. Thomas Gebert、Francesca J. Scribano、Kristen A. Engevik、Ethan M. Huleatt、Michael R. Eledge、Lauren E. Dorn、Asha A. Philip、Takahiro Kawagishi、Harry B. Greenberg和John T. Patton。这些作者隶属于贝勒医学院、印第安纳大学和斯坦福大学医学院。
该研究得到了美国国立卫生研究院（NICH R01AI158683、R01DK115507、NIH S10OD028480、NIH F30DK131828、NIH F31DK132942、NIH F32DK130288和NIH T32DK007664）和McNair基金会M.D./Ph.D.学者项目的资助。
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