最近发表在《新兴传染病》杂志上的一项研究表明，研究人员比较了感染高致病性禽流感A（H5N1）病毒的人类肺类器官（hLOs）中的病毒复制和免疫反应。
自2021年以来，在北美鸟类物种中一直存在高致病性禽流感H5N1亚型2.3.4.4b病毒，并且也检测到了哺乳动物物种，包括不寻常的宿主如家养奶牛。
广泛的宿主范围引发新的担忧：H5N1亚型2.3.4.4b病毒已经感染了前所未有的多种哺乳动物宿主，包括奶牛，这突显了进一步向人类溢出的潜力。
2024年，H5N1亚型2.3.4.4b病毒在家畜中被检测到，影响了美国16个州的牛群。2.3.4.4b病毒宿主范围的扩大和传播引发了对其向人类溢出的关键担忧。
截至2025年1月6日，美国已确认66例H5N1病毒感染病例，其中许多与牛接触有关。然而，最近的疫情还导致了与家禽相关的感染病例的增加。
此外，从德克萨斯州一名奶农工人身上分离出的病毒与牛病毒密切相关，表明这可能是直接从牛到人的传播结果。这些病例报告的症状从轻微的呼吸道疾病到结膜炎不等，仅有一例死亡记录，这与历史上H5N1感染的50%死亡率形成鲜明对比。
研究及其发现
在这项研究中，研究人员评估了感染历史和当代H5N1病毒的人类肺泡上皮细胞中的病毒复制、免疫反应和细胞存活情况。
首先，用三个H5N1分离株感染了来自成人干细胞衍生的hLOs和诱导多能干细胞衍生的人类肺类器官（ihLOs）的肺泡II型（AT2）细胞。
这些分离株包括当代分离株（来自牛的A/bovine/Ohio/B24OSU-342/2024和来自人类的A/Texas/37/2024），以及一个历史性的人类分离株（A/Vietnam/1203/2004），后者来自2004年的一例致命病例。
研究团队发现，历史分离株在hLOs和ihLOs中的复制滴度高于牛分离株。然而，德克萨斯州的人类分离株显示出比牛分离株更强的复制能力，这可能归因于PB2 E627K突变的存在，该突变被认为可以增强在哺乳动物宿主中的复制能力。
当代病例症状较轻，与历史数据形成鲜明对比：与历史上H5N1感染50%的死亡率相比，当代人类病例主要是轻微的，最近的疫情中只有一例死亡。
接下来，研究团队量化了肺类器官中的细胞死亡情况。感染历史分离株的类器官更早出现细胞死亡；其他分离株感染也导致细胞死亡，但在接种后96小时，所有三种分离株显示出相似水平的细胞死亡，这表明体内病原性可能受外部因素的影响。
此外，他们量化了干扰素（IFN）刺激基因（ISGs），如ISG15和ISG20，以及促炎性细胞因子：IFN-β、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素6（IL-6）和IL-1β的表达。
最高的ISG诱导是在感染历史分离株的类器官中检测到的，特别是在hLOs中最为显著。相比之下，当代分离株似乎抑制了ISG反应，尤其是在hLOs中，尽管有可检测到的病毒复制。这种在hLOs中对人类干扰素系统的抑制表明，当代分离株可能已经适应了对抗人类干扰素系统。
促炎性细胞因子表现出不同的模式：感染当代分离株的ihLOs和感染牛或历史分离株的hLOs表现出最强的诱导。这些免疫激活的差异可能部分解释了当代感染中观察到的疾病严重程度降低的原因。
结论
综上所述，该研究调查了感染H5N1病毒分离株的人类肺泡上皮细胞中的病毒复制、免疫反应和细胞存活情况。
当代病毒分离株在肺类器官中的复制能力低于历史分离株，这或许可以解释为什么最近带有2.3.4.4b亚型的H5N1病毒感染的人类流感病例病情较轻。
此外，当代分离株对抗人类IFN系统的能力可能有助于解释为何2.3.4.4b亚型病毒引起的疾病严重程度较低。历史分离株引发了显著更高的ISG诱导，而当代分离株尽管有可检测到的病毒复制，但诱导水平较低。
总体而言，目前在牛和其他哺乳动物中传播的H5N1亚型2.3.4.4b病毒似乎在人类中引起的疾病较轻，但仍需对其传播和病原性变化进行持续监测。
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