贝勒医学院及其合作机构的研究人员改进了我们对轮状病毒如何使人患病的理解。轮状病毒是儿童急性肠胃炎最常见的原因。这项发表在《Science Advances》上的研究首次表明，轮状病毒蛋白NSP4不仅是引起多种轮状病毒感染方面所必需的，而且其自身就足以通过破坏钙信号传导来影响疾病严重程度，这种破坏不仅发生在感染细胞中，也发生在附近的未感染细胞中。这些钙信号的紊乱影响了轮状病毒的疾病严重程度，为NSP4功能如何影响轮状病毒毒力提供了新的见解。研究结果表明，操纵NSP4可能会带来新的策略，用于预防或治疗轮状病毒感染。
“仅轮状病毒就占所有严重儿童急性肠胃炎病例的四分之一，通常表现为水样腹泻、呕吐、发烧和腹痛。目前，全球每年有近500,000名儿童因这种疾病死亡。”该论文的通讯作者、分子病毒学和微生物学副教授、Alkek宏基因组和微生物组研究中心成员、Dan L Duncan综合癌症中心成员Joseph Hyser博士说，“虽然口服补液疗法和减毒活疫苗已经帮助减少了全球儿童轮状病毒急性肠胃炎的负担，但仍有改进的空间。”
在这项研究中，Hyser和他的同事们深入探讨了NSP4在轮状病毒感染期间的功能如何影响疾病严重程度，希望找到一种新的方法来治疗或预防该疾病。在之前的研究中，研究人员发现轮状病毒触发异常的钙信号，称为“细胞间钙波”，这些钙波从感染细胞辐射到邻近的未感染细胞，而抑制这些信号可以减轻疾病的严重程度。
“结果表明，钙波很可能促进了轮状病毒的复制和毒力；然而，尚不清楚病毒是如何触发这种信号的。”Hyser说，“我们已经有证据表明，NSP4可能是触发钙波的病毒蛋白中最有可能的一个。”
研究团队使用现有的人类和猪源性的致病性和减毒轮状病毒株，以及通过反向遗传系统生成的新基因重组株，通过一系列实验模型（包括实验室培养的细胞、肠类器官培养和动物模型）研究了NSP4在诱导钙波中的作用及其与疾病严重程度的关系。
研究人员发现，轮状病毒产生钙波的能力完全归因于NSP4，即使在没有轮状病毒感染的情况下，NSP4的表达也能在细胞中产生与天然感染无法区分的钙波。
重要的是，减毒轮状病毒中的NSP4引发的钙波少于致病性强的菌株中的NSP4，并且将减毒NSP4插入致病性强的轮状病毒株中，既减少了其产生的钙波数量，又降低了其在动物模型中引起腹泻的能力。
“我们发现轮状病毒产生钙波的能力与NSP4密切相关，单独表达NSP4足以产生钙波，并且多个方面的轮状病毒疾病严重程度与产生钙波的能力相关。”Hyser说。
此外，钙波还触发了免疫反应，表明钙失调可能是病毒被识别的一种方式。
“总体证据表明，NSP4似乎参与了诱导与轮状病毒疾病严重程度和宿主细胞对这种异常钙信号水平的反应相关的钙波。”Hyser说。
这些发现可能不仅适用于轮状病毒，还适用于携带类似NSP4蛋白质的其他病毒，这些蛋白质可能也参与了钙信号的破坏。
其他贡献者包括J. Thomas Gebert、Francesca J. Scribano、Kristen A. Engevik、Ethan M. Huleatt、Michael R. Eledge、Lauren E. Dorn、Asha A. Philip、Takahiro Kawagishi、Harry B. Greenberg和John T. Patton。作者隶属于贝勒医学院、印第安纳大学和斯坦福大学医学院。
该研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）资助（NICH R01AI158683、R01DK115507、NIH S10OD028480、NIH F30DK131828、NIH F31DK132942、NIH F32DK130288和NIH T32DK007664）和McNair基金会M.D./Ph.D.学者项目的支持。
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