贝勒医学院的研究人员及其合作机构改进了我们对轮状病毒（儿童急性肠胃炎最常见的病因）如何使人患病的理解。该研究发表在《Science Advances》上，首次表明轮状病毒蛋白NSP4对于轮状病毒感染的多个方面既必要又充分，它通过破坏钙信号传导，不仅影响感染细胞，还影响附近的未感染细胞。这些钙信号传导的中断会影响轮状病毒疾病的严重程度，提供关于NSP4功能如何影响轮状病毒毒力的新见解。研究结果表明，操纵NSP4可能带来预防或治疗轮状病毒感染的新策略。
“轮状病毒单独导致所有严重儿科急性肠胃炎病例的四分之一，通常表现为水样腹泻、呕吐、发烧和腹痛。目前，全球每年有近500,000名儿童死于这种疾病，”通讯作者、分子病毒学和微生物学副教授、Alkek宏基因组学和微生物组研究中心成员、贝勒医学院Dan L Duncan综合癌症中心成员Joseph Hyser博士说。“尽管口服补液疗法和减毒活疫苗已经帮助减少了全球儿童轮状病毒急性肠胃炎的负担，但仍有许多改进空间。”
在这项研究中，Hyser和他的同事们深入探讨了NSP4在轮状病毒感染期间的功能如何影响疾病严重程度，希望找到一种新的方法来治疗或预防这种疾病。在之前的研究中，研究人员发现轮状病毒触发异常的钙信号——“细胞间钙波”，这些钙波从感染细胞辐射到邻近的未感染细胞，而抑制这些信号可以减轻疾病严重程度。
“结果表明，钙波很可能促进了轮状病毒的复制和毒力；然而，尚不清楚病毒是如何触发这一信号的，”Hyser说。“我们已经有证据表明，NSP4是最有可能参与触发钙波的病毒蛋白之一。”
研究人员利用现有的人类和猪源性致病性和减毒轮状病毒株，以及通过反向遗传系统生成的新型基因重组株，研究了NSP4在诱导钙波中的作用及其与疾病严重程度的联系，实验模型包括实验室培养的细胞、肠类器官培养物和动物模型。
研究人员发现，轮状病毒产生钙波的能力完全归因于NSP4，以至于即使在没有轮状病毒感染的情况下表达NSP4也会产生与天然感染无法区分的钙波。
重要的是，来自减毒轮状病毒的NSP4比来自致病性菌株的NSP4诱导的钙波更少，而且将减毒NSP4插入致病性菌株中不仅减少了其产生的钙波数量，还在动物模型中降低了其引发腹泻的能力。
“我们发现轮状病毒产生钙波的能力与NSP4密切相关，单独表达NSP4足以产生钙波，轮状病毒疾病严重程度的多个方面与产生钙波的能力相关，”Hyser说。
此外，钙波还触发了免疫反应，表明钙失调可能是病毒识别的一种方式。
“总而言之，证据表明NSP4似乎参与了与轮状病毒疾病严重程度和宿主细胞对异常钙信号反应相关的钙波的诱导，”Hyser说。
研究结果可能不仅适用于轮状病毒，还适用于携带类似NSP4蛋白的其他病毒，这些蛋白可能也参与破坏钙信号。
其他贡献者包括J. Thomas Gebert、Francesca J. Scribano、Kristen A. Engevik、Ethan M. Huleatt、Michael R. Eledge、Lauren E. Dorn、Asha A. Philip、Takahiro Kawagishi、Harry B. Greenberg和John T. Patton。作者隶属于贝勒医学院、印第安纳大学和斯坦福大学医学院。
该研究得到了美国国立卫生研究院（NICH R01AI158683、R01DK115507、NIH S10OD028480、NIH F30DK131828、NIH F31DK132942、NIH F32DK130288和NIH T32DK007664）和McNair基金会M.D./Ph.D.学者计划的支持。
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