你的身体是由携带数千个遗传错误的细胞组成的——这些错误在一生中逐渐积累，有些无害，有些有害，而至少有一些可能对你有益。
Amber Dance, Knowable Magazine
2025年1月17日
人体是一个由大量细胞构成的巨大镶嵌体，其中一些细胞完全相同，而另一些则略有不同。你从受精卵开始，卵子和精子的DNA结合在一起，形成了第一个细胞。这个细胞开始复制其新融合的基因组并分裂以构建身体。
“这种在你的一生中不断积累的基因错误的过程一直在进行，”英国欣克斯顿韦尔科姆桑格研究所的癌症生物学家Phil H. Jones说。
科学家们早就知道，DNA复制系统偶尔会犯错——这往往是癌症的起因——但直到最近几年，技术才足够敏感，可以记录每一个基因错误。研究表明，我们体内充满了错误。每个人都是一个巨大的镶嵌体，细胞大多相同，但在某些地方有所不同，一个细胞或一组细胞之间存在差异。
细胞基因组在某个位置可能只有一个遗传字母的不同，在另一个位置可能丢失了较大的染色体片段。马萨诸塞大学医学院伍斯特分校的分子生物学家Michael Lodato估计，到中年时，每个体细胞可能积累了大约一千个基因错误。
这些突变——无论是在血液、皮肤还是大脑中——即使细胞的DNA复制机制非常精确，细胞也具有出色的修复机制，仍然会累积。由于成人体内约有30万亿个细胞，每秒钟约有400万个细胞在分裂，即使是罕见的错误也会随着时间积累。（生殖细胞中的错误要少得多；身体似乎花费更多的努力和能量来防止突变进入生殖组织，以便将纯净的DNA传递给后代。）
“令人惊讶的是，我们都能如此健康地生活，”Jones说。
仅仅因为含有突变的细胞占据了某个组织，并不一定意味着疾病就会发生。促进克隆扩展的突变可能是危险的癌症驱动因素，但也可能是中性的甚至是有益的突变，维持组织的完整性而不促进癌症。适应自A. Herms & P.H. Jones / AR Cancer Biology 2023 / Knowable Magazine
科学家们仍处于研究这些突变的原因和后果的初期阶段。美国国立卫生研究院投资1.4亿美元来记录这些突变，此外，国家心理健康研究所还投入了数千万美元用于研究大脑中的突变。虽然许多变化可能是无害的，但有些对癌症和神经系统疾病有影响。更根本的是，一些研究人员怀疑，一生中随机的基因错误可能是衰老过程的主要原因。
“我们不到十年前才发现这一点，这就像发现了一块新大陆，”Jones说。“我们甚至连这一切意味着什么的表面都没触及。”
从一开始就令人怀疑
自从1950年代发现DNA结构以来，科学家们就怀疑，非生殖（体）组织中积累的遗传错误和突变可以帮助解释疾病和衰老。
到1970年代，研究人员已经知道，一小部分细胞中促进生长的突变是癌症的起源。
“假设是这种事件的发生频率非常低，”纽约艾伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家Jan Vijg说。
但检测和研究这些突变极其困难。标准的DNA测序只能分析大量遗传物质，提取自大量细胞，揭示最常见的序列。罕见的突变未被发现。这种情况在2008年左右开始改变，加州斯坦福大学的干细胞生物学家Siddhartha Jaiswal说。新技术非常敏感，以至于可以发现存在于极小部分细胞——甚至是单个细胞——中的突变。
2010年代初，Jaiswal对突变如何在人们患血癌前在血细胞中积累感兴趣。从17,000多人的血液中，他和他的同事们发现了他们预测的结果：40岁以下的人中，癌症相关的突变很少见，但随着年龄的增长，突变的比例增加，70岁以后约占10%或更多。
但团队还发现，带有突变的细胞往往彼此在遗传上是相同的：它们是克隆。Jaiswal认为，原因是数千个制造血细胞的干细胞之一获得了使它更好生长和分裂的突变。几十年后，它开始超越正常生长的干细胞，生成一大群遗传匹配的细胞。
不出所料，这些高效分裂的突变血细胞克隆与血癌风险相关。但它们也与心脏病、中风和任何原因导致的死亡风险增加有关，可能是因为它们促进炎症。意外的是，它们与阿尔茨海默病的风险降低了约三分之一。Jaiswal是2023年《年度医学评论》上一篇关于血细胞克隆健康影响的文章的共同作者，推测某些克隆可能更好地填充脑组织或清除有毒蛋白质。
当Jaiswal和他的同事在2014年报告他们的血细胞克隆研究时，韦尔科姆桑格研究所的研究人员开始了对其他组织中体突变的研究，从眼睑皮肤开始。随着年龄的增长，一些人的眼睑会松弛，需通过手术去除少量皮肤。研究人员从四个人那里获得了这些皮肤样本，并切割出直径一到两毫米的圆形区域进行基因测序。“结果充满了惊喜，”韦尔科姆桑格研究所的遗传学家Inigo Martincorena说。尽管患者没有皮肤癌，但他们的皮肤充满了数千个克隆，五分之一到三分之一的眼睑皮肤细胞含有癌症相关的突变。
这一发现——即没有皮肤癌的人的皮肤细胞中有如此多的突变——引起了轰动。“我感到震惊，”科罗拉多大学安舒茨医学中心的癌症生物学家James DeGregori说，他没有参与这项研究。
韦尔科姆桑格研究所的研究人员随后在其他组织中发现了大量相同的、突变的细胞簇，包括食道、膀胱和结肠。例如，他们检查了结肠隐窝——肠道壁上的凹陷；每人约有1000万个隐窝，每个隐窝约有2000个细胞，均来自少数几个干细胞。在对42人的2000多个隐窝的研究中，研究人员发现50岁左右的人隐窝中有数百种基因变异。
大约1%的隐窝中含有癌症相关的突变，其中一些可以抑制附近细胞的增殖，使突变细胞更快地占据隐窝。这本身并不一定足以引发结直肠癌，但在罕见的情况下，细胞可能会获得额外的致癌突变，突破隐窝边界并形成恶性肿瘤。
“无论在哪里寻找这些体突变，无论哪个器官，我们都会找到它们，”Jones说。他将身体视为一种进化战场。随着细胞积累突变，它们可能会变得更（或更不）擅长生长和分裂。随着时间的推移，一些更容易繁殖的细胞可能会超过其他细胞，形成大的克隆。
“然而，”DeGregori指出，“我们不会变得疙疙瘩瘩。”我们的组织必须有办法阻止克隆变成癌症，他认为。事实上，在小鼠中，过度生长的突变克隆已被观察到恢复到正常生长，正如Jones和合著者在2023年的《年度癌症生物学评论》中所述。
Jones和他的同事在人类食道中发现了一个保护的例子。到中年时，许多食道克隆——通常占食道组织的大部分——具有破坏NOTCH1基因的突变。这不影响食道传输食物的能力，但癌症似乎需要NOTCH1才能生长。坏的突变可能在食道细胞中积累，但如果NOTCH1缺失，它们似乎不太可能成为肿瘤。
换句话说，一些体内的突变不仅不是有害或中性的，甚至是有益的。而且，幸运的是，这些好的突变经常占据优势。
进入大脑
我们的DNA复制机制在食道、结肠和血液细胞中不断分裂的过程中有很多机会犯错。但神经元在出生前或出生不久后停止分裂，因此科学家最初认为它们会保持遗传上的纯洁，波士顿儿童医院的神经遗传学家Christopher Walsh说。
然而，有迹象表明，生命中积累的突变可能会引起大脑的问题。早在2004年，研究人员报告了一位患有阿尔茨海默病的患者，其突变仅出现在部分脑细胞中。该突变是新的——并不是从父母那里继承的。
2012年，Walsh的小组报告了对切除手术中取出的脑组织进行分析的结果，这些手术是为了纠正引起癫痫的大脑过度生长。八份样本中有三份影响调控大脑大小的基因发生了突变，但这些突变在血液中并不一致存在，表明它们只出现在身体的一部分。
Lodato说，脑细胞可以通过几种方式获得突变。突变可以在发育早期发生，在大脑完成和细胞停止分裂之前。或者，在成熟的脑细胞中，DNA可能受损且无法正确修复。
2012年，对非遗传性脑突变的兴趣升温。当时的精神卫生研究所主任Thomas Insel提出，这些突变可能是许多精神疾病的基础。非遗传性脑突变可以解释神经疾病的一个长期谜题：为什么同卵双胞胎通常不会共享精神病诊断（例如，如果一个双胞胎患上精神分裂症，另一个只有大约50%的机会患上）。
“这是一种非常有说服力的解释，”圣地亚哥Lennox-Gastaut综合征基金会的科学主任、神经科学家Mike McConnell说，该基金会支持家庭和研究一种严重的癫痫。
从2010年代初开始，McConnell、Walsh、Lodato和其他人开始记录那些在死后捐赠的脑组织中发现的大小不一的突变。他们统计了单个基因、多个基因或整个染色体的缺失和重复；他们发现整个染色体片段移动到了基因组的新位置。最终，Walsh、Lodato及其同事发现，大约50岁的人的每个神经元中有一千多个单字母突变。Walsh回忆说：“这对我们来说似乎完全不可能。”“我们怀疑自己。”
面对如此惊人的结果，研究人员进行了进一步的研究。他们研究了15人在4个月至82岁之间去世后的159个神经元。他们报告说，突变数量随年龄增加，表明错误随着时间积累，就像在其他部位一样。“大脑是一个深刻而复杂的镶嵌体，”Lodato说。
为了进一步探索这种镶嵌性，国家心理健康研究所资助了一系列项目，从2015年到2019年研究了1,000多名神经典型个体或患有图雷特综合症和自闭症谱系障碍等疾病的个体的脑组织镶嵌性。
McConnell说，单字母突变最为常见，他共同领导了该项目。研究人员积累了超过400太字节的DNA序列和其他数据，并建立了分析工具，为下一轮脑镶嵌性研究奠定了强大的平台。从这项工作和其他研究中，科学家们将脑镶嵌性与自闭症、癫痫和精神分裂症等神经疾病联系起来。
在Lodato的实验室里，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak现在正在研究积累的突变如何导致肌萎缩侧索硬化症（ALS），又称卢·格里克病。遗传学家只能在大约10%的非遗传病例中识别出已知的突变。但镶嵌性新数据表明，更多的人可能在大脑或脊髓中存在ALS基因突变，即使他们在身体其他部位没有这些突变。
这很重要，因为科学家们正在开发针对40多个ALS相关基因的治疗药物。2023年，美国食品药品监督管理局批准了首个此类治疗方法，它可以关闭常见的ALS基因突变。为了使患者有资格接受此类治疗，他们需要知道自己有哪些突变。
因此，Nayak说：“我们强烈提倡改变目前诊断ALS的做法。”除了查看血液样本中的DNA外，还可以检查唾液、头发或皮肤等其他组织，以防ALS突变在发育过程中出现在不产生血液但产生其他组织的细胞中。
衰老的线索
目前，我们身体镶嵌性的健康影响大多过于模糊，不值得采取行动，尤其是在像血细胞克隆这样的情况下，没有相应的治疗方法。Jaiswal说：“我们并不真正建议人们为此担忧。”“目前没有理由测试健康人群。”
但许多科学家确实将这些发现视为一个长期理论的证据：一生中的突变积累导致了我们所谓的衰老。
Martincorena和他的同事在2022年的研究中测试了这一理论的一个要素。如果突变积累导致衰老，那么短命的生物如小鼠应该迅速积累突变，而寿命较长的物种如人类应该较慢积累突变，这可能是由于更好的修复机制。
为了验证这一想法，研究人员进行了为期五年的研究，分析了八个人的结肠隐窝样本以及一系列动物：19只实验室小鼠和大鼠；15只家养动物如猫、狗、牛和兔子；以及14种更奇特的动物，包括老虎、狐猴、港湾鼠海豚和四种裸鼹鼠，后者以其超过30年的长寿而闻名。正如预期的那样，寿命越长的物种，突变积累速度越慢。
研究人员分析了多种物种的结肠隐窝样本，确定寿命较长的物种突变积累较慢。这与体细胞突变与衰老相关的长期理论一致。改编自A. Cagan等人 /《自然》2022年 / Knowable Magazine
“这并不能证明体细胞突变会导致衰老，但是一致于它们至少在某种程度上发挥作用的可能性，”Martincorena说。这里有两个因素在起作用：突变积累导致寿命缩短，而寿命缩短又使得突变保护变得不那么重要，因此短命物种在DNA修复上投入较少。
突变可能导致衰老的想法令人着迷，因为它暗示消除突变可能会成为一种基因青春之泉。“如果明天我找到了一种方法来阻止这些突变的积累，我想我会成为一个亿万富翁，”Bautista Sotelo说。已经至少有一家生物技术初创公司Matter Bio在纽约市筹集资金，旨在修复人类基因组。（这种方法是否能在广泛范围内实现尚属未知：DeGregori说：“我不认为你能完全消除突变。”）
体细胞突变的故事远未结束。“根据我们目前的发现，这段旅程才刚刚开始，”Martincorena说。“我预计未来几年会有许多惊喜。”
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