Kuni基金会日前宣布向Fred Hutch癌症中心和华盛顿大学的八名研究人员授予总计7,268,202美元的研究基金，以支持早期阶段的研究，开发有前景的新疗法。在当前科研经费愈发难以获取的情况下，Kuni基金会重申其对高风险、高回报癌症研究项目的资助承诺，这些项目可能为罕见、资金不足或难以治疗的疾病带来创新疗法。
今年，由于美国国立卫生研究院（NIH）削减了研究经费，申请Kuni基金会资助的项目数量较去年增加了300%。总部位于华盛顿州温哥华的Kuni基金会专注于支持太平洋西北地区的癌症研究人员，帮助他们寻找新的癌症治疗方法或将新进展引入临床护理。其“发现资助”计划单个项目最高资助金额为105万美元，可支持长达三年的研究。
“Kuni基金会致力于推动太平洋西北地区的癌症研究，我们深知，对科学和创新的大胆投资对于解锁挽救生命的突破至关重要，”Kuni基金会总裁Angela Hult表示，“我们很荣幸能够支持Fred Hutch癌症中心杰出团队的重要工作。如今比以往任何时候都更需要持续的资金支持科学研究——加速进展、赋予科学家远见卓识，并为受癌症影响的个人和家庭带来希望。”
为局部复发乳腺癌寻找治疗选择
Fred Hutch外科肿瘤学家兼华盛顿大学医学院外科助理教授Meghan Flanagan博士发现，激素阳性乳腺癌患者在初次治疗后复发的治疗选择有限。这些复发通常局限于乳腺或腋窝组织，尚未转移到身体其他部位。然而，风险仍然严重：近25%的孤立性非转移性局部区域复发乳腺癌患者最终会发展为无法治愈的转移性疾病。
约70%的乳腺癌为激素阳性，意味着它们的细胞膜上有雌激素受体，并且HER-2阴性，即不含生长因子HER-2的受体。ER+/HER-2阴性癌症通常用激素阻断药物治疗，但复发可能表明对现有药物产生了耐药性。虽然仅有5-10%的乳腺癌患者会出现局部或区域复发，但这相当于每年有数千名美国患者需要治疗以防止复发肿瘤转移。
Flanagan在寻找治疗孤立性非转移性局部区域复发（ILRR）的最佳实践数据时，意识到尚无中央数据库可帮助医生确定最佳治疗方案。因此，她决定自己创建一个数据库。“目前没有全国性的数据库可以捕捉癌症复发情况，”Flanagan解释道，“这就是为什么这一患者群体被研究得如此之少。”
她的三年期、368,202美元“发现资助”（这是她第二次获得Kuni基金会的资助）将用于开发一个数据库，记录ILRR信息以及最终发生转移的患者的治疗方式。随后，这些肿瘤将接受全外显子组测序，分析患者基因组中编码蛋白质的部分，目的是理解耐药机制并制定更有针对性的治疗方案。
Flanagan将自己的项目归功于那些患有局部复发的患者。“我的许多研究问题都源于接触患者，”Flanagan说，“在这项研究中，我们希望我们的发现能够为针对ILRR设计的临床试验提供依据，从而从根本上改变这种疾病的治疗范式。”
提升胰腺癌中的免疫功能
胰腺癌肿瘤以其抑制人体免疫细胞的能力而闻名。胰腺导管腺癌（PDAC）尤其致命，五年生存率仅为4.6%。Fred Hutch人类生物学部副教授Taran Gujral博士希望通过他的三年期、105万美元的资助，展示一种针对PDAC的新药物靶点的潜力。
作为细胞信号传导领域的专家，Gujral将研究为何PDAC细胞的外膜表达一种名为“Frizzled”的受体，这种受体通常仅在胎儿发育期间的细胞中表达。“Frizzled”受体在基因上与果蝇的一类受体相似；缺乏“Frizzled”基因的果蝇翅膀会显得卷曲或扭曲。
这些受体与一种称为Wnt（发音为“wint”）信号转导的细胞信号过程相关，该过程控制着细胞功能的许多基本方面。当蛋白配体与“Frizzled”结合时，会指示细胞生长、分裂或迁移。在胎儿发育中，这是一种有益的现象；但在癌症中，它可能致命。
Gujral的实验室将使用表达PDAC相关基因的小鼠模型，测试一种新型抗体是否可以通过靶向“Frizzled”受体来阻止肿瘤生长和扩散。此前，其实验室的工作表明，这种新型抗体不仅可以结合到“Frizzled”，还能增强人体效应T细胞的作用。新研究旨在了解PDAC细胞中“Frizzled”表达的机制，并确定该抗体是否可以在小鼠模型中缩小肿瘤并增强免疫反应。
Fred Hutch免疫学家Philip Greenberg博士将与Gujral合作开展这项研究。Gujral强调了Kuni基金会在早期研究支持方面的重要性，这有助于他的团队收集概念验证数据，从而为后期从NIH获得长期资助奠定基础。
寻找罕见儿科白血病的新疗法
一种由基因重排现象引发的儿科白血病引起了Fred Hutch临床研究部新任助理教授John Colgan博士的关注，他获得了自己的首个独立研究员资助。Colgan来自澳大利亚悉尼，今年五月在完成西雅图儿童医院的一年骨髓移植与免疫治疗研究后加入Fred Hutch。
他将利用为期三年、90万美元的Kuni基金会资助，研究潜在的新疗法，针对KMT2A重排（KMT2A-r）白血病，这种白血病占儿科患者的15-20%。具体而言，Colgan将分析对靶向menin的药物具有耐药性的KMT2A-r白血病细胞的基因特征。Menin是一种与KMT2a蛋白结合的分子，在白血病细胞中会导致其过度活跃。
已观察到40%的KMT2A-r白血病患者对menin抑制剂revumenib产生耐药性。Colgan的目标是分析revumenib耐药性KMT2A-r白血病的基因特征，并寻找可用于治疗这种难治癌症的靶向组合疗法，包括癌细胞上的“新抗原”（neoantigens）。
“我们相信该项目有望显著提高KMT2A重排白血病患儿的生存率和生活质量，”Colgan表示。
他的合作者包括Fred Hutch转化科学与治疗学部教授Marie Bleakley博士和Fred Hutch公共健康科学与转化科学与治疗学部助理教授Scott Furlan博士。此外，该项目还得到了国际合作支持，关键的临床前小鼠模型在澳大利亚开发。
“儿科癌症是一个资源和资金严重不足的领域，”Colgan说，“我们非常高兴Kuni基金会选择了资助我们的工作。这种疾病影响着非常重要的人群，最终，这个项目不仅能改善患者预后，还能提升他们的生活质量。这些资助对我们这些年轻研究者开启研究生涯意义重大。”
针对HPV阴性鳞状细胞癌的新候选药物
执行副总裁兼首席科学官兼副主任Bruce Clurman博士将利用为期三年、105万美元的Kuni基金会资助，开发一种多实验室方法，寻找更好的HPV阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）疗法。Clurman持有Rosput Reynolds捐赠主席职位。
鳞状细胞呈扁平状，外观类似鱼鳞，存在于皮肤表面和身体各部分内衬的薄组织中。HNSCC是一组起源于口腔、舌头和喉咙鳞状细胞的癌症，由人乳头瘤病毒（HPV）或环境暴露（如吸烟）引起。
与病毒相关的HPV阳性HNSCC通常预后较好，而由环境毒素引起的遗传突变导致的HPV阴性HNSCC往往更难治疗，数十年来治疗效果未有显著进步。
Clurman将在先前研究的基础上进行探索，证明两种特定蛋白（Wee1和CDK4/6）可通过抑制剂药物靶向治疗HNSCC。（CDK代表周期蛋白依赖性激酶，通过磷酸化过程激活细胞周期通路中的其他蛋白。）
该项目高度协作，Fred Hutch和UW Medicine共有八名团队成员参与，其中两位也是Kuni基金会资助的获得者：Gujral和Brittany Barber博士。Barber于2021年获得7.5万美元资助，用于研究健康年轻人舌癌。
“通过这笔资助，我们不仅试图理解疾病发展的新机制，还在寻找基于这些机制的新治疗方法，”Clurman说，“许多药物显示出潜力。我们希望弄清楚如何有效使用它们，既通过理解其作用机制，也通过Fred Hutch开发的药物筛选流程，根据患者肿瘤特征识别有前途的候选药物。”
加速放射治疗以改善患者预后
华盛顿大学医学院放射肿瘤学系临床事务副主席兼Fred Hutch放射肿瘤学分部教授Jing Zeng博士正在开创一种名为FLASH放射治疗的新型放射疗法。
她将利用为期三年、105万美元的Kuni基金会资助，完成小鼠模型的临床前研究，并设计和启动一项针对肺癌和肝癌患者的二期临床试验。
放射治疗作为一种实体瘤治疗方法已有百年历史，但传统放射治疗可能引发显著副作用。高能电磁波在接触人体组织时开始消散，尽管目标肿瘤仍会接收到足以致突变DNA的放射剂量，但也会对健康组织造成不良变化。
质子治疗利用原子核中的带正电粒子输送放射线，副作用远低于传统放射治疗。FLASH放射治疗则是质子治疗的升级版，其输送速度比现有质子治疗协议快1000倍。
“技术已经进步到我们可以精确控制放射输送速度和光束能量的程度，”Zeng解释道，“这些变量决定了光束在停止前的行进距离。FLASH治疗比现有的质子治疗快得多，我们在小鼠模型中已证明它产生的副作用更少。”
Zeng此前曾获得Kuni基金会的支持，包括2020年的想象力资助和2021年的发现资助。她当前的项目建立在之前Kuni基金会资助研究的基础上。
“2020年的初始Kuni资助帮助我们启动了超高剂量率放射协议的研究项目，”Zeng说。
激活大脑天然免疫系统以预防癌症
阻止癌细胞从原发部位脱落、植入其他器官并开始分裂是癌症治疗的关键目标。脑转移尤其难以治疗，死亡率接近100%，生存期通常以月计算。
Fred Hutch的Cyrus Ghajar博士将利用为期三年、105万美元的Kuni基金会资助，研究是否可以通过激活一类名为小胶质细胞的脑细胞，寻找并摧毁脑内的癌细胞，从而预防其发展为转移瘤。Ghajar持有Peter S. Lefkarites纪念捐赠主席职位，并担任转移研究卓越中心（MET-X）主任。
他的合作者包括疫苗与传染病部教授Evan Newell博士、基础科学部副教授Aakanksha Singhvi博士，以及Fred Hutch和UW血液学与肿瘤学负责人Sara Hurvitz博士。
由于血脑屏障的存在，抗癌T细胞很少进入脑部寻找并摧毁癌细胞。在脑部，这一免疫系统功能由小胶质细胞承担。
在先前的一项实验中，Ghajar的团队通过活体成像观察了带有休眠癌细胞的小鼠脑部。他们原本认为星形胶质细胞，通常沉积驱动细胞进入休眠状态的蛋白质，能够抑制癌细胞。然而，当他们用激光照射星形胶质细胞时，癌细胞本身却死亡了。
“这不是我们预期的结果，”Ghajar解释道。他认为星形胶质细胞实际上阻止了小胶质细胞攻击休眠癌细胞。Ghajar的项目旨在揭示星形胶质细胞如何阻止小胶质细胞发挥其在脑部先天免疫系统中的天然作用。
“这可能是释放脑部免疫系统以消除这些休眠癌细胞的全新方式，”Ghajar说，“如果成功，我们将拥有不再需要担心脑转移的癌症幸存者。”
这是Ghajar首次获得Kuni基金会的资助。他表示，在生命科学领域面临挑战的环境中，私人基金会的支持对于继续拯救生命的研究至关重要。
防止上皮癌细胞转变为新细胞类型
上皮癌影响人体保护膜中的细胞，例如皮肤外层、乳腺导管和小叶内衬细胞，以及肺部气道中的细胞。
在晚期癌症中，这些细胞表现出通过转化为其他细胞类型来躲避治疗的能力，这种现象被称为谱系可塑性。它是胚胎发育的关键特征，但在癌症中，它可能驱动转移和药物耐药性。
癌症细胞生物学家James Alvarez博士将利用为期三年、75万美元的Kuni基金会资助，资助一项研究，开发防止谱系可塑性的新药物，以及治疗已发生转分化（即细胞已从一种类型转变为另一种类型）的肿瘤的疗法。
Alvarez将与Fred Hutch科学家Gujral和Peter Nelson博士合作。Nelson是精准肿瘤学副总裁兼Stuart和Molly精准肿瘤学研究所所长，持有Stuart和Molly Sloan精准肿瘤学研究所捐赠主席职位。
Alvarez的团队将利用Gujral实验室开发的机器学习工具，识别可防止谱系可塑性的小分子激酶抑制剂。研究还将测试一种名为palbociclib的抗癌药物是否对小鼠模型中的肺癌和前列腺癌有效。
Alvarez的实验室此前发现，palbociclib可以防止转分化的肺癌细胞在培养中生长。Nelson将提供关于谱系可塑性的专业知识，并咨询如何将研究结果转化为临床应用。
该研究的最终目标是确定癌症细胞中的谱系可塑性是否由共同机制驱动。此等规模的发现将为开发能够阻止多种癌症中细胞转分化的药物奠定基础。
“Kuni基金会的资助对于我们进行这些实验至关重要，”Alvarez说，“这是一个密集的、协作的努力，需要深厚的资源。Kuni基金会为我们提供了变革性资助，使我们能够生成申请进一步NIH资助所需的数据，以支持未来在这一领域的工作。”
增强肾细胞癌中的肿瘤杀伤T细胞
肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾癌类型。转移性RCC基本上无法治愈，每年在美国导致超过14,000人死亡。
肿瘤学家和癌症免疫学家Edus Houston（Hootie）Warren博士将利用为期三年、105万美元的Kuni基金会资助，确定是否可以在患者肿瘤中识别出能够特异性识别并攻击RCC肿瘤的特定T细胞，并在实验室环境中扩增，同时保留其抗病特性。
他将与Scott Tykodi博士合作，后者是Fred Hutch临床研究部和UW医学院血液学与肿瘤学部的副教授。
实体瘤可以通过抑制身体将足够有效的T细胞送入肿瘤细胞所在区域的能力来绕过免疫系统。Warren希望开发一种新的肾癌治疗方法，称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，该疗法于2024年被FDA批准用于晚期黑色素瘤，但尚未用于肾癌。
该项目旨在识别肾肿瘤中T细胞上最有可能有效对抗肿瘤的特定细胞标记物（称为“肿瘤反应性”T细胞），并优化在实验室中扩增这些T细胞的技术。Warren的团队将测试扩增的肿瘤反应性细胞，以确定它们在杀死取自患者样本的RCC肿瘤细胞方面的有效性。
RCC是一种资金严重不足的疾病。最近，国会指定的肾癌研究计划的所有资金都被削减，使得Kuni基金会的支持对这项研究至关重要。
“我们研究中的高风险、高回报问题是我们假设肾癌细胞上有独特的靶抗原，这些抗原由我们尚未完全理解的基因组部分编码，”Warren说，“我们还认为，识别这些靶标的T细胞存在，并保留了分裂、繁殖和杀死肿瘤细胞的能力。但我们的假设尚未得到足够的数据支持以符合NIH级别的资助资格，因此Kuni基金会的支持是这项工作的关键部分。”
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