新研究表明，长期吸食大麻的人和吸烟者一样，在DNA上都会留下表观遗传学“疤痕”，但戒烟可以帮助身体恢复。这凸显了血液生物标志物在公共健康监测中的潜力。
研究标题：中年长期大麻使用者的DNA甲基化特征：对已发表的大麻相关甲基化标记的全面评估。图片来源：Mar Fernandez / Shutterstock
最近一项发表在《分子精神病学》期刊上的研究中，一组研究人员确定了几十年来规律吸食大麻是否会造成长期且可逆的脱氧核糖核酸（DNA）甲基化标记，特别是在中年人身上。
背景
大麻信号看起来令人毛骨悚然地熟悉。著名的吸烟生物标志物AHRR cg05575921不仅存在，而且对于长期大麻和烟草使用者来说都是最显著的信号之一，进一步强化了吸烟的联系。
去年大约有两亿人使用过大麻，但其长期生物学影响仍不明确。不同于可见的烟渍，细微的化学标签如DNA甲基基团可以沉默或激活基因，并可能将行为与疾病联系起来。
烟草吸烟以剥夺芳烃受体抑制因子（AHRR）基因内一个关键胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）位点的甲基基团而闻名，预示着癌症风险。由于许多大麻用户仍然卷烟而非使用电子烟，研究人员想知道大麻烟雾是否会留下类似的表观遗传学疤痕。
现有的研究规模较小，横断面研究较少追踪戒烟情况；因此，需要更强的纵向证据支持这一结论。
研究方法
Dunedin多学科健康与发展研究跟踪了1972-1973年间出生于新西兰的1,037名婴儿。在45岁时，818名参与者（占幸存者的94%）提供了外周血样本。只有非毛利族参与者被纳入DNA甲基化分析。
实验室工作人员从白细胞中提取DNA，进行亚硫酸氢钠转化，并在Illumina Infinium HumanMethylationEPIC 850,000探针芯片上量化全基因组甲基化。暴露定义有两种方式。
首先，病例对照分析对比了长期大麻使用者、持续每周或更频繁吸食大麻或多次评估显示大麻依赖者（n = 73），终生未吸食大麻和烟草的对照组（n = 182），以及长期每日吸烟者（n = 56）。其次，剂量反应模型回归了246个文献来源的大麻CpG位点甲基化在六个水平持久性指数上的表现，该指数总结了六次波次（18至45岁）的规律大麻使用情况。
顺序协变量调整包括性别、阵列主成分、白细胞组成、儿童社会经济地位（SES）、儿童时期自我控制能力低、家族物质依赖史以及持续饮酒、吸烟和其他非法药物使用。准确回归管理异常值，Bonferroni校正控制多重测试。
平行模型使用了类似的烟草依赖指数。基因表达相关性在38岁时具有配对转录组数据的子集中进行了检查。获得了伦理批准和书面知情同意书，数据访问按照研究政策进行管理。
研究结果
特定基因变得更活跃。某些位点的低甲基化直接与更高活性的基因有关，例如P2RY6（与肺癌进展相关）和DSC2（涉及心肌组织结构），表明除了整体“排毒”之外的潜在健康影响途径。
长期吸食大麻产生了选择性的表观遗传学特征。在246个候选CpG位点中，35个在长期使用者和从未使用者之间有所不同，其中17个通过Bonferroni校正。剂量反应分析显示，规律吸食大麻的持续性越高，则在52个标记上预测到差异甲基化；经过多重测试校正后缩小到17个，完全协变量调整后进一步缩小到9个。这九个位点（cg05575921、cg21566642、cg03636183、cg21161138、cg01940273、cg02978227、cg17739917、cg05086879、cg23079012）均表现为低甲基化，并包括经典吸烟相关的AHRR位点cg05575921。
比较分析显示与烟草效果有显著重叠。长期烟草吸烟者在相同的九个位点也表现出低甲基化，两组的整体DNA谱型仅有轻微差异；仅三个CpG位点在头对头测试中达到严格显著性。这种收敛表明吸入燃烧产物而非δ-9-四氢大麻酚（THC）驱动了许多大麻相关的变化。
当甲基化与转录组学结合时出现生物学相关性。在38岁的参与者中，九个位点中有六个的低甲基化与AHRR、嘧啶能受体P2Y6（P2RY6）、富含亮氨酸重复神经元3（LRRN3）、G蛋白偶联受体15（GPR15）和桥粒胶蛋白2（DSC2）的更高表达相关。这些基因调控异生物质代谢、免疫信号传导、血管功能和细胞粘附，代表了将重度吸烟与心肺疾病联系起来的合理途径。
戒烟很重要，因为戒掉大麻的个体显示出介于长期使用者和从未使用者之间的中间甲基化水平，每额外一年不使用则甲基化向对照值靠近。戒烟的烟草使用者表现出几乎相同的恢复模式，进一步强调了烟雾暴露及其可逆性的核心作用。
cg05575921位点的低甲基化在持续每周以上使用大麻的用户中平均为0.3个标准差，约为持续烟草吸烟者的一半，与较轻的大麻消费一致。九位点面板解释了约4%的终身大麻暴露变异，这是相对于主要表观遗传学特征结果的次要发现。使用替代建模策略进行敏感性检查产生平行结果。即使调整了白细胞组成后，关联依然存在，突显了生物学特异性。
总的来说，数据显示即使是持续每周以上的长期吸食大麻也会在外周血中留下可追溯、部分可逆且适度的记录，提供了一个潜在的生物标志物用于暴露监测和戒烟咨询。然而，这种生物标志物的实用性仍在调查中。
结论
戒烟的时间线很重要。研究人员不仅比较了使用者与戒烟者，还追踪了人们停止使用大麻的时间。戒烟时间越长，甲基化水平显著接近终生未使用者的水平。
总之，长期吸食大麻会在中年留下小但一致的表观遗传学足迹。九个低甲基化的CpG位点，同样由烟草改变，追踪累积暴露，与控制解毒、免疫力和血管张力的基因相关，并在戒烟后逐渐恢复正常。研究结果指向吸入烟雾而非单纯THC为主要驱动因素，并表明戒烟可以恢复表观基因组。
尽管临床后果尚不确定，但随着合法化的扩展，血液甲基化信号可能有助于公共卫生监测。
本研究在一个新西兰出生队列中进行，使用基于血液的甲基化数据，并专注于吸食大麻；其对其他人群和其他使用方式（如电子烟或食品）的推广性仍有待确定。
需要进一步研究以检验因果关系，探索更重或非吸食大麻的模式，并将这些变化与全球不同人群的具体健康结果联系起来。
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