近年来，微生物组因其对多种疾病和状况的潜在影响而受到广泛关注。尽管肠道微生物组常成为研究焦点，但口腔作为身体门户同样至关重要。基于先前发现，《美国医学会杂志·肿瘤学》近期发表的一项大型前瞻性研究揭示，特定口腔细菌和真菌与胰腺癌发展存在关联。
此项研究的重要性
胰腺癌是致死率极高的疾病之一，其五年生存率极低，而吸烟、肥胖、胰腺炎和遗传等已知风险因素仅能解释不足三分之一的病例。除遗传性疾病和已知风险因素外，识别高风险人群极为困难。建立与胰腺癌相关的口腔微生物特征谱，有望帮助识别更多高风险个体，并为疾病机制提供新见解。
研究背景
纽约大学朗格尼医学中心胃肠肿瘤项目主任保罗·奥伯斯坦博士指出，先前研究已将口腔细菌与癌症联系起来。例如去年发表在《美国医学会杂志·肿瘤学》的一项研究调查了口腔微生物组与头颈部鳞状细胞癌风险的关系，发现13种口腔细菌与后续癌症发展相关。
纽约大学格罗斯曼医学院人口健康学教授理查德·海耶斯博士（参与两项研究）表示：“口腔细菌直接影响口腔、舌部或咽部癌症似乎很合理，但将其与胰腺癌关联则需更大跨度。”然而既往研究提示此联系：牙周病史或特定口腔病原体抗体阳性者与胰腺癌存在关联。海耶斯团队先前的前瞻性研究发现牙龈卟啉单胞菌（牙周炎常见病原体）与胰腺癌风险升高相关。
新研究旨在通过更精细的全基因组测序方法验证早期细菌相关发现，同时将口腔真菌（微生物组另一组成部分）纳入考察范围。海耶斯表示：“过去10至15年遗传学技术进步使此类研究比以往简便得多。”
实验设计
新研究设计与头颈部癌症研究高度相似。2000至2003年间，研究者从两个队列（美国癌症协会癌症预防研究-II营养队列及前列腺、肺、结直肠和卵巢癌症筛查试验）中约12.2万名50至74岁参与者收集口腔冲洗样本。
经中位随访约9年后，445名参与者确诊胰腺癌。研究者将这些患者的细菌和真菌物种与未患病者（按年龄、性别、种族等匹配）进行对比。这种前瞻性设计（样本采集早于癌症发生数年）使研究者得以识别疾病发生前的微生物特征。
研究结果
研究发现关键微生物与胰腺癌风险的关联：
- 3种牙周病病原体与风险升高相关
- 13种其他口腔细菌与风险升高相关
- 8种口腔细菌与风险降低相关
即使排除随访前3年的数据（排除样本采集时潜在未检出癌症的影响），上述关联依然存在。在调整身体质量指数、糖尿病状态、吸烟和饮酒等因素的分析中，结果同样稳健。值得注意的是，其中一种与风险升高的牙周病病原体为牙龈卟啉单胞菌。
佛罗里达大学外科系副教授瑞安·托马斯博士（未参与本研究）表示：“这些反复出现的‘有害菌’必然有其原因。”研究者还发现4种真菌（包括常见致病酵母菌的念珠菌属）与胰腺癌风险升高相关。额外分析显示，胰腺癌患者的口腔和胰腺肿瘤中存在相同念珠菌。
佛罗里达大学研究微生物组在胰腺癌中作用的托马斯博士评价：“该研究证实潜在生物标志物可能轻松应用于临床环境。”
临床意义
研究者基于27个物种（3种牙周病原体、20种其他细菌和4种真菌）开发了微生物风险评分系统。奥伯斯坦解释：“可给出综合评分——若某人携带清单中更多微生物，其胰腺癌风险更高。”作者发现，微生物风险评分每增加一个标准差，风险上升逾3倍。
奥伯斯坦表示，理论上该评分可纳入高风险人群筛查以促进早期发现，或使用抗菌剂改变高风险病原体携带者的微生物组。但他强调需更多研究：“若清除一种微生物，可能引发其他问题。”塔夫茨大学医学院公共卫生学教授多米尼克·米肖博士（研究口腔微生物组与癌症发展）指出，该微生物风险评分需外部验证。
奥伯斯坦认同此点，但指出实际难度：胰腺癌罕见性要求大规模队列和长期随访。他举例称，当前研究需12.2万人随访8年才积累445例。米肖仍肯定研究的大样本量、前瞻性样本及真菌纳入价值：“15多年前我初涉此领域时，人们质疑‘口腔与胰腺何干’，如今口腔健康与其他慢性疾病的关联证据已十分充分。”
未解之谜
因果关系仍是核心疑问。海耶斯强调：“需证实口腔细菌与胰腺组织存在相互作用。”部分啮齿动物研究暗示此联系：口腔放射性标记细菌迅速出现在胰腺中。其他研究显示胃肠道肿瘤含高浓度细菌。
潜在机制尚不明确。奥伯斯坦表示：“动物研究表明不同细菌和真菌可改变免疫系统，引发促癌变化，或导致慢性炎症进而诱发恶性转化。此外，微生物代谢副产物可能直接促癌。”作者指出，口腔真菌与胰腺癌的联系研究甚少，但这些真菌通过与细菌群落互作维持微生物组健康。研究者观察到临床念珠菌病与胰腺癌的关联。
托马斯补充：“绝大多数微生物组研究聚焦细菌，但本研究应提高对其他组分的关注。我们对真菌知之甚少，对病毒了解更少。”
核心结论
作者总结：“口腔微生物组有望作为识别胰腺癌高风险个体的生物标志物。”尽管研究为口腔微生物组与胰腺癌发展的关联提供新证据，但因果关系和机制仍需深入探索。
奥伯斯坦正着手解决研究局限之一：单次数据采集。多时间点样本或有助于理解胰腺癌进展中口腔微生物组的动态变化。
同时，研究者强调新发现佐证了口腔健康在疾病预防中的重要性。奥伯斯坦表示：“我们习惯关注吸烟、肥胖和运动等风险因素，但口腔微生物组是人体生物学构成的重要部分。我们需更重视口腔护理。”
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