研究团队评估了数十亿种潜在分子，优先筛选出那些预测具有选择性、能穿透大脑且在生物相关条件下具有活性的分子。图片来源：南加州大学
一个跨学科团队开发出一种选择性化合物，能够抑制与阿尔茨海默病遗传风险人群脑部炎症相关的酶，同时保持正常脑功能并穿过血脑屏障。
研究结果发表在《npj药物发现》期刊上。
关键酶是一种称为依赖钙的磷脂酶A2（cPLA2）的酶。研究团队通过研究携带APOE4基因（阿尔茨海默病最强的遗传风险因素）的人群，发现了该酶在脑部炎症中的作用。虽然许多携带APOE4基因的人并未发展成该疾病，但cPLA2水平升高的人通常会患病。
问题在于cPLA2对正常脑功能也至关重要，因此任何潜在的药物分子都需要在不消除其活性的情况下抑制该酶。候选分子还需要足够小，才能有效穿过血脑屏障。
"在这项研究中，我们确定了对cPLA2具有选择性作用的化合物，对与正常细胞功能相关的重要PLA2酶影响最小，"南加州大学凯克医学院个性化脑健康中心主任、资深作者胡赛因·亚辛博士表示，"在基于细胞和动物模型的实验中，低浓度下cPLA2活性就被降低，表明这些化合物在与大脑相关的系统中具有强效作用。"
阿尔茨海默病相关脑部炎症：分子评估
利用大规模计算筛选，研究团队评估了数十亿种潜在分子，优先筛选出那些预测具有选择性、能穿透大脑且在生物相关条件下具有活性的分子。南加州大学多恩西法文理学院和南加州大学米歇尔森会聚生物科学中心的维塞沃洛德·"谢瓦"·卡特里奇开发了筛选方法。
一旦研究团队确定了最佳候选分子，南加州大学阿尔弗雷德·E·曼药学院和药学科学学院的药理学家斯坦·卢伊就主导了将这些化合物配制成可在动物模型中给药的形式，并测试其在大脑中的水平。
一种能降低暴露于阿尔茨海默病相关应激源的人脑细胞中病理性cPLA2激活的cPLA2抑制剂成为了主要候选物。
在小鼠模型中，该抑制剂穿透了血脑屏障并调节了神经炎症通路。研究表明，抑制cPLA2可能是治疗神经退行性疾病的有希望的治疗方法。
"我们的目标是确定针对炎症是否能改变阿尔茨海默病风险——特别是对APOE4基因携带者，"亚辛表示，"下一阶段的重点不是承诺，而是仔细确定调节这一通路是否安全、可行，最终对人类疾病有意义。"
【全文结束】
