细胞中的传感器（如cGAS）在进化过程中形成，用于检测入侵病原体并随后与炎症调节因子（如STING）相互作用以产生适当反应。然而，随着年龄增长，细胞中出现的多种功能障碍可能导致cGAS和STING产生适应不良反应。本文所述案例涉及基因组中休眠转座子的激活——这是衰老的典型特征，源于核DNA结构和基因表达的表观遗传调控持续恶化。类似LINE-1的逆转座子因其自我复制能力而占据基因组相当比例，它们很可能是古代病毒感染的残余物，在衰老过程中被激活时具有重要病理意义，同时也可能作为遗传序列进化改变的来源。逆转座子不仅通过自我复制损伤基因组造成危害，还会触发cGAS、STING及其他针对病毒样结构的进化机制产生炎症反应。
衰老以全身性炎症和进行性认知衰退为特征，但将外周衰老信号与中枢神经系统功能障碍联系起来的分子通路仍不明确。本研究发现血浆细胞外囊泡（EV）来源的长散布核元件-1（LINE-1）RNA是一种强效的系统性衰老因子，在人类和小鼠中介导神经炎症和认知损伤。
血浆EV LINE-1 RNA水平随年龄显著升高，并与神经丝轻链蛋白（NFL）等已确立的脑衰老生物标志物高度相关。通过小鼠模型实验，我们证实老年个体的细胞外囊泡能够穿透血脑屏障，将LINE-1 RNA递送至小胶质细胞，并启动cGAS-STING信号传导，导致明显的神经炎症、神经元损伤和认知障碍。
使用3TC药物阻断LINE-1逆转录，或通过H151抑制STING信号传导，均可显著改善这些与年龄相关的功能缺陷。值得注意的是，衰老的外周组织（尤其是脑和肺）成为富含LINE-1 RNA的促衰老细胞外囊泡的主要来源，揭示了衰老过程中器官间通讯的新机制。本研究将EV来源的LINE-1 RNA及其下游cGAS-STING通路定位为脑衰老的关键系统性驱动因素，为缓解认知衰退和年龄相关神经退行性疾病提供了有前景的治疗靶点。
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