新墨西哥大学的科学家们发现免疫系统与大脑健康之间存在意想不到的联系。他们的研究表明，OTULIN（一种已知调节免疫活动的酶）在产生tau蛋白方面也起着重要作用，而tau蛋白与阿尔茨海默病、其他神经退行性疾病、大脑炎症和衰老密切相关。
研究结果表明，单一免疫相关蛋白可能影响大脑随时间退化的多个过程。
关闭OTULIN可阻止有毒tau蛋白
在发表于《基因组精神病学》期刊的一项研究中，研究团队发现，禁用OTULIN完全阻止了tau蛋白的产生，并从神经元中清除了现有tau蛋白。他们通过使用专门设计的小分子或敲除负责产生OTULIN的基因来实现这一目标。
实验在两种人类细胞中进行。一组来自一名死于晚发性散发性阿尔茨海默病的患者。另一组来自神经科学研究中常用的神经母细胞瘤细胞系。
治疗阿尔茨海默病的新可能性
新墨西哥大学医学院分子遗传学与微生物学系教授Kiran Bhaskar博士实验室的高级科学家Karthikeyan Tangavelou博士表示，这一发现可能为治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病开辟新的途径。
"病理性tau蛋白是大脑衰老和神经退行性疾病的主要因素，"Tangavelou说。"如果你通过靶向神经元中的OTULIN来阻止tau蛋白合成，你可以恢复健康的大脑并预防大脑衰老。"
从细胞清理到tau控制
编码OTULIN的基因（"OTU去泛素化酶与线性连接特异性"的缩写）提供了制造参与炎症控制和自噬的蛋白质的指令。自噬是细胞清除受损蛋白质和其他废物的过程。
研究人员最初研究OTULIN在细胞清理中的作用时，发现了它对tau蛋白产生的意外影响。Tangavelou将这一发现描述为"将有助于解决各种神经系统疾病和大脑衰老复杂难题的突破性发现"。
tau蛋白在神经退行性疾病中的重要性
在正常情况下，tau蛋白有助于稳定赋予神经元结构的微管。当tau蛋白经历磷酸化（一种化学修饰）时，问题就会出现，这会导致它在神经元内形成缠结团块。这些神经纤维缠结是阿尔茨海默病和20多种其他神经退行性疾病的标志性特征，统称为tau蛋白病。
由于针对淀粉样β斑块的治疗方法显示出有限的临床益处，研究人员越来越多地将注意力转向tau蛋白。Bhaskar的实验室已经开发出（并计划在患者中测试）一种旨在防止有毒tau蛋白积聚的疫苗。
没有tau蛋白神经元也能存活
研究还揭示了另一个意外结果。当OTULIN失活且tau蛋白消失时，神经元没有显示出任何损伤或应激迹象。
"神经元可以在没有tau蛋白的情况下存活，"Tangavelou说。"即使移除了tau蛋白，它们看起来也很健康。"
探索OTULIN在大脑不同细胞类型中的作用
Tangavelou强调，神经元只是大脑中多种细胞类型中的一种。其他包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞。
"我们发现了OTULIN在神经元中的功能，"他说。"我们不知道OTULIN在大脑中其他细胞类型中的功能。如果小胶质细胞中没有OTULIN，可能会引起自身炎症。我们正在测试OTULIN在不同大脑细胞类型中的作用，以将OTULIN确定为各种脑细胞疾病的治疗靶点。"
大脑衰老的可能主调控因子
抑制OTULIN不仅去除了tau蛋白。研究人员发现，它还破坏了信使RNA（mRNA）信号传导并改变了许多基因的活性。
"我们相信OTULIN是大脑衰老的主调控因子，因为这种蛋白调节RNA代谢，"Tangavelou说。"敲除OTULIN基因会改变数十个基因，主要是在炎症通路中。"
为了进行研究，该团队使用了CRISPR（成簇规律间隔短回文重复序列）基因编辑、多能干细胞诱导、大规模RNA测序和计算药物设计来创建阻止OTULIN产生的小分子。
这对未来大脑衰老研究的意义
根据Tangavelou的说法，正常衰老和神经退行性疾病都涉及大脑中蛋白质创造和蛋白质分解之间的不平衡。
"OTULIN可能是导致蛋白质合成和降解之间不平衡的关键调控因子，并可能导致大脑衰老，"他说。
研究人员表示，这些发现为许多新的研究方向打开了大门。
"我们正在开发一个项目来研究OTULIN在大脑衰老中的作用。这是一个开发许多项目进行进一步研究以逆转大脑衰老并拥有健康大脑的绝佳机会。"
【全文结束】
