研究人员揭示了抗生素治疗在早产新生儿中如何触发肠道菌群的长期变化，增加了危险感染和延长住院时间的风险。这项发表在《围产期杂志》上的研究分析了抗生素暴露与新生儿败血症之间的关联以及抗生素引起的肠道菌群失调的作用。
引言
出生过早或体重过低的婴儿容易发生坏死性小肠结肠炎（NEC）、败血症和脑膜炎等感染。因此，许多婴儿从出生开始就接受预防性或治疗性抗生素，持续几天甚至几个月。当婴儿反复感染时，需要长时间或重复使用抗生素进行治疗。尽管抗生素在严重细菌感染中有救命效果，但它们也严重扰乱了肠道菌群的正常发育。
一项研究发现，母亲在分娩过程中接触抗生素对其影响相对较小，而对婴儿的影响较大，这表明未发育完全的肠道菌群使婴儿更加脆弱。因此，较高的抗生素暴露与婴儿肠道菌群失调风险增加及肠道内特定病原体的增多有关。这反过来又与NEC、自发性肠穿孔（SIP）和晚发性新生儿败血症相关。本研究重点关注败血症、NEC/SIP和反复感染。
肠道菌群中较高数量的肠球菌可能导致炎症，其影响因所用抗生素种类不同而异。抗生素暴露强度评分如抗生素谱指数（ASI）可能比其他指标（如治疗天数）更能评估新生儿重症监护病房（NICU）中的抗生素方案。
本研究旨在识别抗生素暴露、肠道菌群失调和新生儿疾病之间的潜在因果关系。研究人员通过胎龄和出生后年龄匹配病例和对照组。虽然这有助于部分控制混杂因素（如喂养方案和发育阶段），但由于疾病期间频繁变化，他们无法独立控制饮食或营养。
关于研究
该研究包括出生时体重不超过2000克的早产儿，基线时均不超过两个月大。分析包括来自40名败血症新生儿和39名对照组婴儿的398份粪便样本。
在一年内采集了约五次粪便样本，将败血症新生儿与未感染的对照组匹配。对粪便进行了全基因组测序，并使用ASI比较了抗生素暴露强度。
研究结果
大约70%的血液培养阳性婴儿被感染。常见的病原体有凝固酶阴性葡萄球菌（CONS）、克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肠球菌。
败血症婴儿在NICU的住院时间比对照组长。在15例NEC中，有6例在败血症发作前48小时内确诊。
氨苄西林和庆大霉素是最常用的预防早期败血症（EOS）的抗生素。万古霉素和头孢吡肟在病例中的使用频率几乎是对照组的两倍。
在败血症婴儿中，四周期间肠道菌群社区中的物种多样性（α多样性）减少。这种现象在患有NEC的婴儿中更为明显。
这种差异在出生后20周内仍然存在，特别是在那些反复出现呼吸道和尿路感染的婴儿中。恢复且无后续感染的婴儿的菌群恢复到健康的多样性。
在整个产后期间，败血症婴儿的ASI更高。这些婴儿在13-16周时的粪便样本中显示出更高的肠球菌数量（>25%），但厌氧菌的数量较低（<25%）。厌氧菌数量减少是肠道菌群成熟不良的标志，因为这一群体包括多种共生菌。
在败血症婴儿中，患有NEC的婴儿在12周时表现出更高的肠球菌水平。败血症婴儿的肠球菌水平在第8至16周之间上升并保持高水平。而在未感染的婴儿中，这些水平仅在四周左右上升。肠球菌丰度较高的婴儿更容易经历反复感染。
这表明败血症与肠道成熟延迟有关，并预示着反复感染的可能性更高，尽管不能确认因果关系。这是一个重要的发现，可能会改变这一高风险群体的管理方法。
结论
尽管从出生到四周内具有相似的组成，但败血症早产儿难以建立正常的肠道菌群。如果婴儿还患有NEC或SIP，这种效应更为显著。
败血症婴儿的肠道菌群α多样性较低，这在患有NEC或SIP的婴儿中更为明显。他们有更多的肠球菌，但厌氧菌较少，表明菌群失调。
这些婴儿更有可能由于不良的肠道菌群组成而反复感染。类似的结果在骨髓疾病的干细胞移植后的移植物抗宿主病中也有发现，导致抗生素使用模式的改变。
“随着新生儿肠道菌群失调特征的出现，NICU中的处方医生可以更强烈地考虑不同抗生素选择对菌群的影响。”
使用ASI确保了抗生素暴露的客观量化，并更好地比较了病例和对照组之间的菌群反应。这表明即使在考虑近期抗生素使用的情况下，菌群多样性的差异仍然存在，表明累积的抗生素暴露具有持久影响。
这项单中心观察性研究无法将效果归因于特定抗生素，也无法排除其他因素（如饮食、炎症或临床不稳定）的影响。因此，研究结果可能不适用于所有NICU人群。
未来的研究应评估反复使用广谱抗生素的累积和长期影响，并检查其他因素（如炎症、感染和饮食）对婴儿菌群失调风险的影响。
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