摘要
近期研究发现认知功能障碍是偏头痛患者的重要问题。临床研究显示偏头痛发作期间认知表现显著下降，但间歇期数据存在矛盾。多数临床研究显示偏头痛患者间歇期存在认知损伤，而人群研究未发现偏头痛患者与对照组的认知差异。受累认知领域包括信息处理速度、基本注意力、执行功能、语言与非语言记忆及语言能力。神经生理学、影像学和药理学研究支持偏头痛认知损伤的临床表现。纵向研究未发现偏头痛患者的进行性认知衰退。预防性药物和抑郁、焦虑等共患病可能影响认知功能，但不能完全解释偏头痛患者的认知障碍。与偏头痛不同，紧张型头痛或丛集性头痛（至少在无头痛期）未发现认知损害相关性。
背景
偏头痛是一种常见头痛障碍，女性患病率平均为20.2%，男性为9.4%[1-3]。偏头痛是全球第三大常见疾病和第六大致残原因[4]。
偏头痛患者常主诉认知衰退。虽然认知症状未列为偏头痛核心症状，但许多患者常抱怨注意力和记忆力下降。认知症状常见于前驱期和头痛期，可能持续至后驱期。部分患者在发作间期也会出现认知症状。急性发作治疗对缓解认知症状效果有限。特别是执行功能受损会加重偏头痛发作相关的致残程度[5]。事实上，认知症状在发作相关致残中位列疼痛之后排名第二[5]。发作相关致残程度越高，认知表现越差[6]。疼痛严重程度、抑郁焦虑水平升高、睡眠质量下降和睡眠时间减少均与更严重的主观认知衰退相关[7]。
方法
本研究系统综述通过PubMed和PsychInfo数据库检索关键词"Migraine"、"Headache"、"Cognition"、"Cognitive Functions"和"Cognitive Impairment"，结合相关文献的参考文献筛选研究。纳入标准：1）使用经验证的神经心理学评估工具；排除标准：1）合并其他神经系统疾病者，2）未区分偏头痛与其他原发性头痛者，3）无对照组，4）非英文文献。同时回顾了相关神经影像学、神经生理学和药理学研究。
文献中未发现关于偏头痛认知功能的随机对照试验。纳入研究包括病例对照研究、基于人群的前瞻性队列研究和病例系列。
偏头痛认知功能障碍的临床研究概述
与主观症状一致，所有偏头痛患者的认知研究均显示发作期间存在不同程度的认知损伤[8-12]。虽然间歇期研究结果矛盾[13-19]，但多数临床研究发现偏头痛患者间歇期的认知表现比健康对照组更差。这些临床研究样本量较小，纳入的患者发作频率更高、头痛强度更严重，且伴发焦虑抑郁等共患病更多见。疾病严重程度指标（如病程、发作频率和持续时间、疼痛强度）可能是导致认知损伤的因素。Huang等[13]发现偏头痛发作频率越高、持续时间越长，认知功能越差。
少数临床研究未发现偏头痛患者间歇期与健康对照组的认知差异。一项基于临床的功能磁共振成像（fMRI）研究[20]显示，14例伴先兆偏头痛、14例无先兆偏头痛患者与14名健康对照者的神经心理学评估未发现异常，但伴先兆组显示出功能连接改变。另项临床研究显示[19]，伴先兆、无先兆偏头痛组与对照组在词语启动、定向搜索和时间分辨任务中的反应时间相当，但部分患者正在接受预防性治疗，头痛频率低于其他临床研究。
人群研究具有样本量大和可推广性的优势。多数人群研究未发现偏头痛患者与无头痛人群的认知差异。一项包含99例偏头痛患者和1768例非偏头痛患者的横断面研究[21]显示，偏头痛诊断基于自我报告。另一项双胞胎人群研究[22]显示，偏头痛亚型患者与非偏头痛组的认知评分相当。有趣的是，一项针对中老年偏头痛患者的研究[23]发现其认知功能优于非偏头痛组，伴先兆组及既往有偏头痛史者的认知能力显著优于无先兆组和正在发作的患者。该研究优势在于人群代表性、样本量大和详细认知评估，但也存在年龄偏大、回顾性诊断等局限。相对较好的认知状态可能与健康生活方式（如减少酒精摄入、避免诱因如脱水、禁食、睡眠不足和吸烟）及用药相关。
相反，两项人群研究发现偏头痛患者存在认知功能损伤。一项研究[24]显示偏头痛患者在持续注意和处理速度任务表现更差。另一项研究[25]发现偏头痛患者在连线测试B版表现显著较差，提示执行功能、处理速度和注意力受损。
纵向研究设计可揭示偏头痛与认知衰退的长期关联。纳入研究使用人群样本显示，纵向研究未发现偏头痛患者出现认知衰退。多数研究采用国际头痛分类问卷诊断偏头痛[26-29]，随访时间跨度为3.4至23年[26-29]。这些研究显示，伴先兆或无先兆偏头痛患者未增加认知衰退风险，某些认知测试显示偏头痛患者认知衰退更慢。例如，血管衰老流行病学研究（EVA）的韦氏测试和巴尔的摩流行病学研究显示，偏头痛患者认知衰退速度较慢[26,27]。但这些研究的主要目标并非比较认知功能，而是更大研究中的附带分析。
另一项纵向研究追踪新西兰达尼丁1972-1973年出生个体至26岁，进行多次认知评估[30]。结果显示，偏头痛患者在3、7、9、11、13岁时的言语能力（尤其是语言接收）受损，但未随年龄下降，提示存在共同风险因素而非偏头痛本身导致。虽然纵向研究未发现偏头痛患者的认知功能随时间恶化，但多数纵向研究参与者年龄较大，且包含活跃（<1年）和非活跃（>1年）患者。
预防性药物（如托吡酯）和共患病（如抑郁焦虑）可能影响认知功能，但无法完全解释偏头痛患者的认知障碍。一项研究[6]显示，未接受药物治疗的无先兆偏头痛患者在蒙特利尔认知评估量表的4个子域（执行功能、注意力、视觉空间记忆、语言记忆）得分显著降低。少数研究直接评估了精神共患病[22,26,27,38]和药物[14,15,29,39]对认知的影响。Gaist等调整抑郁因素后，认知差异减弱[22]。巴尔的摩研究显示抑郁不影响认知功能[26]，EVA研究调整抑郁因素后结果不变[27]。另一研究[38]显示，合并精神障碍的偏头痛患者执行功能与对照组无差异。最后，预防药物和急性治疗的研究未发现对认知功能的显著影响[14,15,29,39]。
由于偏头痛先兆由皮质扩散性抑制（CSD）引起，CSD是一种强烈的神经元和胶质细胞去极化波，会导致皮质功能紊乱和持续性脑血管功能障碍[40,41]，且先兆是白质病变和脑血管事件的风险因素[42]，因此需要特别关注伴先兆偏头痛患者的研究。现有研究结果混杂，但显示伴先兆者尤其在持续注意力和处理速度任务中表现更差[14,43]，并出现命名障碍和面孔失认[44,45]。但其他研究未发现伴先兆与无先兆组的认知差异[28]，甚至某些研究显示伴先兆组认知更好[23]。
总的来说，偏头痛认知研究的差异性可能源于：1）发作期vs间歇期评估，2）临床vs人群研究（样本量、诊断准确性、疾病严重程度），3）横断面vs纵向设计，4）临床特征差异（年龄、先兆、疼痛强度、发作频率和持续时间），5）预防治疗，6）共患病（血管风险因素、情感障碍）。
偏头痛影响的认知领域
横断面临床研究显示偏头痛主要影响特定认知领域：处理速度、注意力、记忆、语言能力和执行功能（工作记忆、分散注意力/抑制、定势转移、计划）。偏头痛对处理速度和视觉运动扫描速度有中度至显著影响[14,39,46-48]，基本注意力[14,15,16,46,48,49]和延迟语言记忆[14,15,16,46,49,50,51]轻度受影响，复杂心理运动处理速度任务不受显著影响[16,50]。一些研究观察到非语言记忆（如即时图形回忆测试）轻度至中度损伤[14,15,46]，而其他研究发现偏头痛患者表现相当或更好[49,52]。语言能力（听觉理解、阅读、失语筛查、语言推理、词汇、音素检测）轻度受损[14,16,47,50,51]。执行功能方面，偏头痛对持续注意力和工作记忆有中度至显著影响[16,39,43]。抑制领域有轻度功能障碍[16,39,43]。心智灵活性和定势转移领域，多项研究显示偏头痛患者表现出中度或显著损伤[14,38,47]。一项包含问题解决和决策能力的研究也发现偏头痛患者显著受损[38]。
神经影像学、神经生理学和药理学研究
处理速度、持续注意力和记忆的优先受累提示发作期间前额叶和颞叶皮质功能障碍[8]，得到功能成像研究支持[53,54]。正电子发射断层扫描显示偏头痛发作期间前额叶皮质和颞叶激活[53]，fMRI显示内侧颞叶激活显著增强[54]。后者研究发现，偏头痛患者在疼痛热刺激时颞叶功能连接改变，偏头痛发作期间颞叶激活加剧。
与疼痛和认知过程相关的脑网络功能组织可能发生改变。De Tommaso等显示，发作性或慢性偏头痛患者在急性疼痛期间认知任务相关的激光诱发电位振幅抑制缺陷[55]。fMRI研究显示偏头痛患者认知相关神经活动减弱[56]。健康受试者在任务期间左背外前额叶皮质、背侧前扣带皮质和小脑出现强任务相关去激活，且这种去激活随急性疼痛减弱，而偏头痛患者显示任务相关去激活减弱且对急性疼痛无反应变化。这些变化与疼痛灾难化或疼痛强度无关。
一项fMRI研究显示，无先兆偏头痛患者在双侧中央执行网络（CEN）和突显网络（SN）内表现出异常内在连接，以及默认模式网络（DMN）与右侧CEN（rCEN）和岛叶之间的连接增强。DMN与rCEN和岛叶的连接增强与偏头痛持续时间相关。DMN和CEN均与认知相关。CEN与高阶认知过程、工作记忆和注意力相关。DMN涉及社交认知、语义和情景记忆及未来规划。疼痛相关内在连接网络重组可能是偏头痛认知缺陷的潜在神经机制[57]。另项fMRI研究[20]调查了无先兆、有先兆偏头痛患者和健康对照者的间歇期认知功能与脑功能连接（FC）关系。使用神经心理学测试未发现三组间显著差异，但伴先兆组显示出不同于无先兆组和对照组的功能连接改变。伴先兆组在左角回、左缘上回、右前中央回、右后中央回和右侧岛叶皮质的连接增强。
通过脑电图（EEG）或脑磁图记录的事件相关电位被用来评估认知处理。EEG的P3成分（约300毫秒的正波）及其脑磁图对应成分P3m与注意力、信息处理和执行功能相关。P3潜伏期反映刺激处理时间，P3振幅变化反映与认知相关的神经活动。P3振幅依赖于分配给刺激的注意力、工作记忆和任务复杂性。偏头痛患者P3潜伏期延长，显示认知处理时间延长[13,58]。部分先前研究显示偏头痛患者P3振幅降低而潜伏期无显著变化[59,60]，而其他研究显示P3潜伏期显著延长且振幅降低[58]。
体感时间辨别（STD）测量大脑感知两个独立体感刺激的最小时间间隔。STD允许大脑处理信息以准确识别每个外部刺激，对生存和产生适当反应至关重要。神经退行性疾病如帕金森病、多系统萎缩和小脑萎缩患者的STD阈值（STDT）延长。发作性偏头痛患者在发作期间STDT值暂时显著增加（是间歇期的3倍），显示体感刺激的高阶认知处理受损[61,62]。与发作性偏头痛间歇期STDT正常不同，慢性偏头痛患者在头痛日和无头痛日均检测到STD延长[63]。因此，慢性偏头痛患者STDT值持续高于100毫秒可能反映其持续性认知问题。这得到了临床神经心理学研究的支持，显示慢性偏头痛患者存在认知损伤[38]。总结来说，慢性偏头痛患者在整个头痛和无头痛期间持续存在体感刺激处理障碍，显示持续性认知感觉处理损伤。
短潜伏期传入抑制（SAI）是通过感觉刺激调节运动反应的指标，与感觉运动整合、认知功能和胆碱能系统相关。在SAI范式中，先前的外周神经电刺激（条件传入刺激）暂时抑制经颅磁刺激（TMS）诱发的运动输出。当电刺激与TMS的刺激间隔为19-50毫秒时发生运动反应抑制[64]。在阿尔茨海默病性痴呆、轻度认知障碍和帕金森病痴呆等认知障碍中，SAI减弱，胆碱能药物利斯的明可增强SAI[65]。最近研究显示，SAI在偏头痛发作期间减弱而间歇期正常，可能与偏头痛期间的认知障碍相关[66]。
多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可在剂量依赖性地诱导小鼠抗伤害感受。多奈哌齐诱导的抗伤害感受依赖胆碱能激活，因非选择性毒蕈碱受体拮抗剂东莨菪碱可阻断其作用。开放标签临床药理研究发现，多奈哌齐对发作性和慢性偏头痛的预防均有效[67]。偏头痛可能存在胆碱能功能障碍，由于皮质胆碱能活动与认知功能相关，胆碱能功能障碍可能与偏头痛期间的认知症状相关。
在两项小样本开放标签研究[9,10]中，评估了间歇期、未经治疗的偏头痛和曲普坦类药物（舒马曲坦）治疗后的认知功能。结果显示发作期间认知功能受损，而舒马曲坦治疗（6mg皮下注射或20mg鼻喷剂）后认知功能恢复。
其他原发性头痛障碍
丛集性头痛主要影响男性，发病率仅为偏头痛的十分之一，但致残程度相当[2]。关于丛集性头痛认知功能的研究较少。虽然患者在丛集发作期间出现可逆性认知衰退，但间歇期认知功能正常[68,69]。
在紧张型头痛（TTH）中，急性头痛与暂时性认知功能损伤相关[70]。纵向出生队列研究显示，儿童头痛与较差的言语智商、操作智商、接受性语言和阅读能力相关，而成年TTH患者的认知表现与无头痛对照组或无头痛耳鸣患者相似[71]。作为最常见头痛障碍的TTH常被误诊为可能偏头痛和慢性偏头痛，导致TTH患病率差异极大（5.1-78%）[1,2]。可能多数TTH研究并非针对纯TTH患者，这可能至少部分解释TTH研究中发现的认知问题。事实上，纯TTH患者在头痛发作期间的STD测试保持正常[62]，而偏头痛发作期间STDT显著升高。STD测试区分了偏头痛和TTH的中枢病理，TTH的正常STDT值可能提示纯TTH发作的认知状态较好。
结论
标准化神经心理学测试显示，偏头痛发作期间认知表现显著低于无头痛期，这与患者主观报告的认知困难一致。在发作之外，多数临床研究发现偏头痛患者认知表现更差。多数人群研究显示间歇期偏头痛患者与对照组认知表现相当。纵向研究未发现偏头痛患者认知衰退风险增加。预防性药物和抑郁焦虑等共患病是重要的混杂因素，但无法完全解释偏头痛患者的认知障碍。关于慢性偏头痛患者认知功能的研究有限。仍有许多未解之谜，需要进一步研究明确偏头痛及其他原发性头痛障碍患者的认知障碍程度，以及预防性药物是否能逆转认知功能障碍。
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