高密度脂蛋白（HDL）和小而密低密度脂蛋白（sdLDL）代表了脂质代谢和心血管风险调节中两个关键但截然不同的组成部分。虽然HDL传统上被视为具有心脏保护作用，因其在逆向胆固醇转运和抗炎效应中的作用，但越来越多的证据表明，HDL的功能——而非其浓度——在抗动脉粥样硬化保护中具有决定性意义。相反，sdLDL颗粒因其增强的动脉穿透能力、氧化易感性以及较长的血浆滞留时间，被日益认为具有高度致动脉粥样硬化性。
本综述批判性地分析了HDL和sdLDL的生理作用、病理影响以及靶向干预措施。生活方式调整、包括他汀类药物、贝特类药物、PCSK9抑制剂在内的药理学治疗，以及新型疗法如icosapent ethyl等，在改善HDL功能和降低sdLDL方面均被讨论。此外，分析了当前的临床指南，强调了从以HDL-C水平为目标转向以apoB驱动的风险降低这一范式转变。
尽管HDL靶向治疗仍在研究中，目前的共识支持降低含apoB脂蛋白的水平，并通过生活方式策略改善HDL功能。在心力衰竭背景下，尤其是保留射血分数的心力衰竭（HFpEF），HDL成分的变化和sdLDL水平的升高与内皮功能障碍和系统性炎症有关，进一步突显了它们在动脉粥样硬化之外的重要性。全面理解HDL和sdLDL动态对于优化心血管预防策略至关重要。
1 引言
心血管疾病（CVD）预防策略历来优先降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），通常被称为“坏胆固醇”，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）长期以来被视为“好胆固醇”，因其潜在的保护作用。流行病学研究已显示HDL-C水平与CVD风险之间存在逆向关联，提示低HDL-C是动脉粥样硬化负担增加的标志。这一证据最初支持了旨在提高HDL-C水平的治疗方法。然而，专注于通过药物升高HDL-C的随机对照试验大多未能产生预期结果。例如，烟酸和胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂虽然能成功提高HDL-C浓度，但并未带来相应的心血管事件减少。此外，孟德尔随机化研究也未能确认HDL-C升高与心血管风险降低之间的因果关系，挑战了单纯以HDL-C为治疗目标的合理性。
这些发现将科学关注点重新导向HDL的功能，尤其是其在逆向胆固醇转运（RCT）中的作用。胆固醇外流能力（CEC）——即HDL促进胆固醇从巨噬细胞中移除的能力——已被证明是一个比HDL-C浓度更稳健的心血管风险预测指标。在Khera等人的一项具有里程碑意义的研究中，巨噬细胞胆固醇外流能力与颈动脉内膜中层厚度减少和血管造影确认的冠状动脉疾病减少显著相关，且独立于HDL-C浓度。值得注意的是，具有相似HDL-C水平的个体表现出广泛的外流能力变异性，而较高的外流能力始终与较低的心血管风险相关，即使在调整HDL-C和apoA1水平后亦是如此。
与此同时，人们日益认识到小而密LDL（sdLDL）颗粒的作用，这是一种特别致动脉粥样硬化的LDL亚组分。sdLDL水平的升高与动脉粥样硬化性心血管事件的风险显著相关，使其成为治疗调节的关键靶点。
本综述旨在对改善HDL功能与降低sdLDL浓度在心血管影响方面进行比较分析。具体而言，它评估了它们在动脉粥样硬化形成中的各自作用、心血管风险评估的预测效用、潜在治疗策略、特定人群的相关性以及管理这些脂蛋白亚组分的当前临床共识。
2 HDL和sdLDL在动脉粥样硬化中的生物作用
2.1 HDL：逆向胆固醇转运与抗动脉粥样硬化
HDL在心血管保护中起着核心作用，主要通过其参与逆向胆固醇转运（RCT）——这一过程促进了胆固醇从外周组织，包括动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞泡沫细胞，转运至肝脏最终排泄。载脂蛋白A-I（apoA1）是HDL的主要载脂蛋白，通过ATP结合盒转运体A1（ABCA1）接受来自细胞的胆固醇，从而启动这一过程。随后是卵磷脂-胆固醇酰基转移酶（LCAT）的作用，该酶将游离胆固醇酯化，促进HDL颗粒的成熟，使其能够将胆固醇传递给肝脏和类固醇生成组织。
ABCA1不仅是HDL生物合成的关键调节因子，也是胆固醇外流的重要促进者，因此在抗动脉粥样硬化中具有多重保护作用。其在内皮细胞（ECs）中的过表达不仅增强了胆固醇外流能力，还表现出抗炎作用。LCAT进一步通过催化HDL颗粒上的游离胆固醇酯化来支持RCT，这一反应由apoA1强烈激活。这种酶促修饰促进了HDL的结构重塑和体积扩张，增强了其胆固醇携带能力。
除了介导胆固醇转运，HDL还具有显著的抗炎和抗氧化特性。体外实验表明，HDL可抑制LDL的氧化修饰并减轻内皮激活，从而减少单核细胞黏附和趋化因子分泌。与HDL相关的酶和蛋白质，如对氧磷酶-1（PON1）和与载脂蛋白M（apoM）结合的鞘氨醇-1-磷酸（S1P），积极清除氧化脂质并刺激内皮一氧化氮（eNO）的合成。这些过程共同支持内皮完整性并阻碍动脉粥样硬化病变的进展。功能良好的HDL能够从斑块中提取胆固醇，减轻氧化损伤，并抑制血管炎症。
2.2 HDL结构与健康与疾病中的功能
前β-HDL颗粒通过载脂蛋白A-I（apoA1）在ATP结合盒转运体A1（ABCA1）依赖的方式下在肝脏、肠道和脂肪组织中合成。这些新生的HDL颗粒通过结合胆固醇和磷脂成熟，并通过清道夫受体B型I（SR-BI）将胆固醇传递给肝脏，或通过胆固醇酯转移蛋白（CETP）介导的机制与含载脂蛋白B（apoB）的脂蛋白交换胆固醇。
在健康状态下，HDL颗粒富含磷脂，并携带多种具有抗炎和抗氧化特性的生物活性分子，如S1P和PON1，从而促进RCT并刺激eNO的产生。相比之下，功能异常的HDL——常见于肥胖和2型糖尿病等代谢紊乱中——通常富含甘油三酯，磷脂含量减少，并与促炎蛋白如血清淀粉样蛋白A（SAA）相关。这种功能异常的表型表现为胆固醇外流能力受损和抗氧化潜力减弱。生活方式干预——如结构化体力活动、饮食调整、体重减轻和减肥手术——已被证明可以部分恢复HDL的功能和组成。
系统性炎症和代谢紊乱可能显著损害HDL的保护功能。在急性炎症状态下，HDL成分发生变化，削弱其抗炎和抗氧化能力，可能加剧血管炎症。在2型糖尿病中，HDL不仅失去了促进胆固醇外流的能力，还未能发挥内皮保护作用。髓过氧化物酶等酶的氧化作用进一步损害HDL功能，改变其结构完整性和炎症调节。这些发现支持了不断增长的共识，即HDL功能而非其循环浓度在调节动脉粥样硬化发生中起着更关键的作用。
通过药理学手段提高HDL-C浓度未能持续减少心血管事件，挑战了传统上对HDL数量的重视。尽管烟酸和贝特类药物可将HDL-C提高10–30%，但这些增加的临床益处仍未得到证实。例如，CETP抑制剂托塞曲匹（torcetrapib）将HDL-C提高了约70%，但与意外的心血管事件增加有关，可能由于脱靶效应。同样，孟德尔随机化研究显示，与终生HDL-C
