基因表达决定了神经母细胞瘤肿瘤细胞处于肾上腺素能状态（分化程度高且对治疗敏感）还是间充质状态（分化程度低且耐药）。肿瘤可在两种状态间切换，使治疗效果复杂化。圣犹大儿童研究医院的一项研究表明，这种可塑性的程度被严重低估，但存在规避该挑战的治疗方案。
研究人员发现，将免疫疗法与药物英迪沙仑联用，可在实验室模型中实现完全治疗反应，且不受细胞状态影响。这项今日发表于《自然·通讯》的研究首次阐明英迪沙仑的作用机制，为有效治疗神经母细胞瘤提供了关键拼图。
神经母细胞瘤是一种影响神经组织的儿童癌症，源于神经细胞发育异常，始终停滞在早期发育阶段。这种细胞不成熟性是肿瘤细胞可塑性的内在基础。
尽管手术可成功治愈大多数低风险神经母细胞瘤患者，但占病例近半数的高风险患者通常需接受高剂量化疗。考虑到可靶向治疗位点稀少、此类疗法显著的细胞毒性作用以及50%的复发率，开发新型神经母细胞瘤靶向治疗迫在眉睫。
该研究通讯作者、圣犹大医院外科部杨军医学博士指出，神经母细胞瘤细胞高度依赖RNA剪接过程。"通过将RNA剪接因子RBM39'黏合'至蛋白质降解机制并强制降解它，可阻断细胞生长。"英迪沙仑正是此类分子胶药物之一。实验虽显示其强效抗癌活性，但模型仍持续复发。研究人员深入探究原因，最终找到提升药物疗效的方法。
免疫反应突破可塑性困境
研究初期结果令人困惑。"我们使用遗传模型、患者来源的异种移植小鼠模型及细胞系模型，三者RNA测序模式均不同，"杨军解释道，"难以发现共性特征，每个肿瘤都有独特模式。"
通过将这些特征映射到细胞发育的不同阶段，他们发现细胞在发育过程中发生意外的多向转换，尤其是肾上腺素能与间充质细胞状态间的相互切换。某些情况下甚至获得额外特征，凸显神经母细胞瘤细胞可塑性的意外深度。
"这些数据帮助我们理解肿瘤异质性的程度及其治疗难度——细胞会简单切换至其他状态，"杨军表示，"因毒性限制，无法通过联合所有药物靶向每个亚群。正因如此，英迪沙仑联合免疫疗法的发现意义重大。"
在英迪沙仑触发的细胞状态转换过程中，研究人员观察到先天免疫反应被激活。他们确定自然杀伤细胞这类特殊免疫细胞被招募至肿瘤部位，且该免疫反应居于英迪沙仑作用机制的核心。
该反应伴随GD2表达增加——一种存在于癌细胞表面的蛋白质，也是免疫疗法的关键靶标。研究发现，在英迪沙仑治疗中补充抗GD2免疫疗法，二者形成双重打击效应。
"英迪沙仑可直接激活自然杀伤细胞，而抗GD2通过抗体依赖性细胞毒性发挥作用，"杨军解释道，"两种机制协同作用——细胞毒性和自然杀伤细胞共同清除肿瘤细胞。"该治疗方案正进一步开发用于临床测试。
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