代谢重编程在纤维化肺病中占据核心地位
作者：金伯利·拉特（Kimberly Rath, PharmD）
关键要点
- 纤维化肺部疾病中的代谢重编程涉及乳酸、琥珀酸和2-羟基戊二酸等关键代谢物，这些物质驱动炎症反应和成纤维细胞活化。
- 乳酸积累稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），促进成纤维细胞增殖和上皮-间质转化，成为潜在治疗靶点。
- 琥珀酸积累稳定HIF-1α并刺激促炎细胞因子释放，与严重纤维化和不良预后相关。
- 靶向代谢通路的新型疗法（如抑制乳酸输出和琥珀酸积累的药物）在肺纤维化临床前模型中展现出显著潜力。
代谢中间产物被确认为纤维化进展的主动参与者和下一代疗法的潜在靶点。肺循环期刊近期综述指出，代谢重编程是纤维化肺部疾病的核心机制，乳酸、琥珀酸和2-羟基戊二酸等代谢物积极驱动炎症、成纤维细胞活化和线粒体功能障碍。这些发现凸显代谢重编程作为肺纤维化治疗靶点的日益重要性，以及相关通路如何为新疗法开辟路径。
纤维化肺病以肺泡-毛细血管屏障破坏、成纤维细胞过度增殖和缺氧诱导炎症为特征。随着纤维化进展，受损组织内低氧水平迫使细胞从高效的氧化磷酸化转向糖酵解。这一代谢转变主要由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控，导致乳酸和琥珀酸等代谢中间产物过量积累，进一步加剧纤维化过程。
乳酸积累过去被视为缺氧的简单结果，现被证实对纤维化发展起更主动作用。在低氧条件下，Akt2–PDK1通路激活重定向能量代谢，产生高浓度乳酸，稳定HIF-1α并维持糖酵解循环。实验模型显示，乳酸堆积触发生长通路活化，促进成纤维细胞增殖和上皮-间质转化。
特发性肺纤维化（IPF）患者中，组织乳酸和乳酸脱氢酶-5水平升高与转化生长因子-β（TGF-β，纤维化核心介质）活化相关。乳酸还通过组蛋白乳酸化修饰基因表达，将巨噬细胞重编程为促纤维化状态。作者解释道：“这些发现共同确立乳酸为肺纤维化的关键驱动因子和IPF的潜在治疗靶点。”
同样，过量琥珀酸（另一种线粒体代谢物）强化缺氧和炎症循环。当琥珀酸脱氢酶功能异常时，琥珀酸积累并稳定HIF-1α蛋白，同时结合免疫细胞受体（SUCNR1），刺激白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子释放。临床前和患者研究表明，血清琥珀酸水平升高与IPF中更严重纤维化和更差预后相关。
该综述还详述了慢性缺氧中形成的L-2-羟基戊二酸（2-HG）如何破坏正常基因调控。该代谢物本身干扰DNA和组蛋白修饰酶，导致肺泡上皮细胞死亡和成纤维细胞持续活化。这一级联反应抑制PGC-1α，进一步损害细胞能量平衡和恢复力，形成氧化应激、能量耗竭和组织瘢痕的自我维持循环。
除上述代谢物外，综述还指出脂质代谢异常。缺氧激活磷脂酶A₂，分解磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺等关键表面活性物质磷脂。产生的溶血磷脂酸（LPA）等产物激活MAPK/ERK和PI3K/Akt等信号通路，进一步刺激成纤维细胞活性并诱导上皮细胞凋亡。这些过程破坏表面活性物质完整性和线粒体脂质膜，加剧组织损伤。
尽管吡非尼酮和尼达尼布等获批抗纤维化药物取得进展，但现有疗法主要延缓疾病进展且常引发不良反应。因此，研究人员正探索直接靶向纤维化相关代谢通路的疗法。
一种有前景的方法是通过单羧酸转运蛋白4（MCT4）阻断乳酸输出。临床前模型中，抑制剂VB253降低了成纤维细胞活化和活性氧产生。另一药物IR-780通过调控琥珀酸脱氢酶复合物限制琥珀酸积累，在动物研究中显示出抗纤维化效果。
其他小分子（包括衣康酸、4-辛基衣康酸（4-OI）和富马酸二甲酯（DMF））激活抗氧化调节因子NRF2，减轻炎症并恢复线粒体平衡。DMF已用于多发性硬化症和银屑病治疗，在肺纤维化动物模型中表现出保护作用。此外，白藜芦醇和NAD⁺前体等去乙酰化酶（SIRT1）激活剂可能帮助恢复线粒体功能并抑制促纤维化信号。
不断积累的证据将代谢定位为纤维化肺病的核心驱动因素和可调控靶点。曾被视为简单副产物的代谢物，现被确认为细胞信号传导、炎症和表观遗传调控的主动参与者。研究者建议：“通过VB253、IR-780、4-OI、DMF和SIRTs等小分子介导疗法靶向病理通路中的代谢物，可通过详尽的机制研究和临床前与临床成功试验，探索扩展治疗选项。”
参考文献
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