摘要
COVID-19的传播导致许多医院优先处理病例，并推迟了诊断和治疗。因此，许多癌症患者在COVID-19大流行期间出现了危及生命的并发症。本研究的目的是调查COVID-19大流行对结直肠癌（CRC）的影响，包括其临床和病理特征。这项多中心队列研究在韩国六个机构进行，共纳入2019年3月至2021年2月间接受治疗的3871名CRC患者。排除211名未接受手术的患者后，比较了疫情前后一年内3660名患者的数据。评估了患者的基线特征、CRC相关并发症、围手术期结果（包括紧急手术、R0切除率、造口术、术后并发症）和病理结果。疫情期间患者数量减少（从2127人减少到1744人，减少了18.0%），但基线特征没有差异。疫情期间组因出血、穿孔和梗阻等并发症而病情更严重（9.8% vs. 12.7%，P = 0.033）。疫情期间组开放手术比例（15.9% vs. 17.6%，P = 0.049）、造口术比例（11.9% vs. 15.4%，P < 0.001）、早期术后并发症比例（13.5% vs. 17.5%，P = 0.001）和辅助化疗的比例增加（45.5% vs. 50.1%，P = 0.003）。疫情期间CRC的临床和病理特征部分恶化。医疗保健提供者和政府应准备应对具有较差临床特征的CRC患者，并鼓励人们参与癌症筛查计划。
引言
SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19在过去两年中影响了全球的医疗系统。COVID-19主要表现为严重的呼吸问题，具有高传染性和死亡率；然而，它还对新发或加重的疾病产生负面影响，如心血管、血液、内分泌和恶性疾病。关于手术，一些报告表明，感染COVID-19的患者比未感染的患者术后预后更差，包括肺部问题。
除了病毒感染的直接影响外，有限资源下COVID-19患者的迅速增加导致许多政府和医院优先管理这些患者，并推迟了其他疾病的诊断和治疗。无论是否感染COVID-19，急症的严重程度都增加了，在COVID-19大流行期间比疫情前更糟。此外，世界卫生组织建议推迟非紧急程序，尽管恶性肿瘤是一种可能进展为紧急情况的生命威胁性疾病，但在COVID-19时期治疗恶性肿瘤的优先级进行了调整。
结直肠癌（CRC）在全球各种恶性肿瘤中排名第三。它与需要放射学、内镜或外科干预的紧急情况（如梗阻、穿孔和出血）密切相关。由于CRC管理的优先化，一些CRC患者在疫情期间发展出了危及生命的并发症。因此，在疫情期间评估CRC的临床表现和治疗对于评估相关策略（如优先级和分配）至关重要，以在COVID-19时代结束后制定渐进政策。
由于韩国独特的医疗系统，COVID-19患者在政府指定的医院接受治疗，大多数大学医院能够在早期专注于其主要职责。然而，随着病毒的传播，强制性的COVID-19检测、可访问性的降低和对医院的恐惧等障碍出现，间接改变了癌症的诊断和治疗。我们的多中心回顾性研究利用韩国各地三级医疗机构的数据库，调查了COVID-19大流行对CRC的影响，包括临床和病理特征。
材料和方法
研究设计和人群
这是一项多中心回顾性研究，比较了疫情前后一年内CRC患者的临床和病理特征。韩国六家三级医院参与了该研究，并获得了各机构审查委员会的批准。该研究符合《赫尔辛基宣言》并获得认证机构委员会的批准。2019年3月至2021年2月期间，我们收集了连续的原发性结直肠癌患者的数据。书面知情同意要求因回顾性研究设计而被免除。复发性CRC患者和非腺癌患者（如胃肠道间质瘤、神经内分泌肿瘤和肉瘤）被排除在外。来自其他器官（如胃、卵巢、胰腺等）的结直肠转移患者也被排除。
根据每个机构所有住院患者必须进行COVID-19检测的时间，将队列分为两组进行比较：疫情前一年和疫情后一年。尽管各机构开始日期不同，但研究在2020年3月左右的几周内进行。任何类型的COVID-19检测都被视为有效，包括聚合酶链反应或快速抗原检测。COVID-19检测结果呈阳性的患者被转移到韩国政府指定的COVID-19治疗医院之一。
临床和病理结果
从收集的数据中提取了患者的基线特征，包括性别、年龄、体重指数（BMI）、美国麻醉医师协会（ASA）体能状态分类、既往腹部手术史、术前肿瘤标志物（CEA和CA19-9）、肿瘤位置以及由原发性CRC引起的并发症（包括出血、穿孔和梗阻）。当CRC为梗阻性时，评估了术前支架插入或造口术的数据。
还比较了围手术期结果：手术时间、紧急手术、手术方法（开放、腹腔镜、机器人和转换）、手术类型、根治性切除、其他器官联合切除、造口术、术中和术后并发症、住院时间以及术后肿瘤标志物。术后并发症记录为早期和晚期，分别在手术后30天内发生。并发症的严重程度按Clavien-Dindo分类记录。
病理结果变量包括肿瘤分化、肿瘤直径、TNM分期、收获的淋巴结数量、近端和远端切缘、淋巴/血管/周围神经侵犯和辅助化疗。TNM分期基于美国癌症联合委员会第8版指南。通过门诊随访数据分析了截至2024年2月的肿瘤学结果。
结果
研究人群
2019年3月至2021年2月期间，共有3871名CRC患者入组，来自韩国六家机构（表1）。其中，211名患者因各种原因未接受手术，包括无法切除、身体状况差和患者拒绝（疫情前119名 vs. 疫情期间92名）。排除这些患者后，共有3660名患者接受了手术，并分为疫情前组（n = 2008）和疫情期间组（n = 1652）。
疫情期间CRC患者数量减少（从2127人减少到1744人，减少了18.0%）。两组之间的基线特征如性别、年龄和BMI没有差异；然而，ASA体能状态分类5显著恶化（1.6% vs. 3.0%，P = 0.032），且有既往腹部手术史的患者数量增加（18.4% vs. 23.2%，P < 0.001）。术前肿瘤标志物水平（CEA: 3.5 ng/mL vs. 3.7 ng/mL, P = 0.115 和 CA19-9: 10.8 U/mL vs. 12.5 U/mL, P = 0.195）和肿瘤位置没有差异。疫情期间组CRC相关并发症（包括出血、瘘管形成、套叠、穿孔和梗阻）的数量增加（9.8% vs. 12.7%，P = 0.033）。此外，两组中复杂的癌症倾向于在晚期阶段增加（Stage 0, 1.4%; Stage 1, 1.2%; Stage 2, 12.2%; Stage 3, 11.8%; 和 Stage 4, 27.2%; 补充表1）。
临床和病理结果
虽然差异不显著，疫情期间组进行了更多的紧急手术（3.3% vs. 4.6%，P = 0.059，表2）。然而，疫情期间进行了更多的开放手术和造口术（15.9% vs. 17.6%，P = 0.049；11.9% vs. 15.4%，P < 0.001）。手术类型、R0切除率和联合切除在两组之间没有差异。疫情期间组早期术后并发症发生率高于疫情前组（13.5% vs. 17.5%，P = 0.001），尽管严重程度没有显著差异（Clavien-Dindo分类3b/4/5；13.3% vs. 13.5%，P > 0.999）。相比之下，两组之间的晚期术后并发症发生率和严重程度没有差异。
病理结果，包括肿瘤分化、肿瘤直径和TNM分期，在两组之间没有显著差异（表3）。反映根治性手术质量的收获淋巴结和手术切缘在两组之间没有差异。然而，疫情期间组术后接受辅助化疗的患者比例高于疫情前组（45.5% vs. 50.1%，P = 0.003）。尽管一些患者的随访数据缺失（20%），但总体生存率和无复发生存率在两组之间没有差异（90.8% vs. 91.8%，P = 0.23 和 84.8% 和 84.9%，P = 0.78，图1）。
讨论
尽管我们的研究表明，疫情期间诊断出的CRC患者比疫情前少，但他们的疾病更为严重和复杂，从而增加了紧急手术、开放手术、造口术和术后并发症的数量。尽管病理结果没有显著差异，但仍需更多患者在手术后接受辅助化疗。
韩国的CRC生存率已报告为全球最高；结肠癌和直肠癌的5年生存率分别为71.8%和71.1%。尽管CONCORD-3研究小组没有详细讨论原因，但一个可能的解释是始于1999年的韩国国家癌症筛查计划，并于2004年扩展到包括CRC。基于低成本的医疗服务容易获取有助于提高生存率，因为50岁及以上的韩国人可以免费进行粪便隐血测试。此外，粪便隐血测试结果呈阳性的韩国人被建议免费进行结肠镜检查。韩国的人均医生咨询次数和平均住院时间在经济合作与发展组织国家中名列前茅。不符合CRC筛查标准但希望进行结肠镜检查的个人只需支付80美元即可进行检查。
尽管有更好的可访问性和较低的CRC管理优先级，但本研究发现疫情期间诊断出的CRC患者较少。其他国家也观察到了类似的结果。Miyo等人在其回顾性研究中报告日本的手术和结肠镜检查分别减少了10.4%和14%。韩国的另外两项单中心研究显示，2019年至2021年间CRC患者分别减少了5.4%和24.3%。全国数据库显示，1999年至2011年间CRC患者有所增加，随后由于上述癌症筛查计划而减少。然而，我们的研究发现过去两年间减少了18%，远大于2015年至2019年的平均减少量（每年2%）。这一发现表明，CRC诊断延迟是由于医疗筛查减少而不是CRC发病率下降所致。
不可避免的CRC诊断延迟不仅会影响大量患者，还会使疾病更严重和复杂。疫情期间组较高的并发症率可能是由于癌症筛查减少和症状出现前延迟就医所致。尽管本研究中的大多数患者特征没有差异，但诊断和治疗的延迟导致先前研究中CRC生存率显著降低。当潜在患者因诊断延迟成为“真实”患者时，诊断年龄也会增加。随后，其他相关因素如ASA体能状态分类、医疗和手术史以及晚期肿瘤并发症可能会恶化，容易导致术后发病率和死亡率。与疫情前组相比，疫情期间组有更多的术前肿瘤相关问题和术后30天内的并发症。一些报告显示了类似的结果，而其他研究则显示肿瘤相关并发症（包括穿孔和梗阻）没有差异。这种差异反映了单中心研究、病例数量少或缺乏详细数据的局限性。尽管疫情期间组有更高的复杂症状率，但紧急手术率仅达到临界P值（3.3% vs. 4.6%，P = 0.059）。与几乎总是需要紧急手术的穿孔不同，梗阻患者有多种选择：支架插入后择期手术或根据症状严重程度、外科医生偏好和可用医疗设备进行紧急手术。
病理结果在疫情前组和疫情期间组之间没有差异，正如多项研究所示。然而，复杂的癌症倾向于与晚期相关（补充表1）。尽管我们的研究中TNM分期没有差异，但医疗保健提供者仍应关注这一点。尽管辅助化疗增加的原因尚不清楚（脱落率21.2% vs. 14.1%），但这不是因为分期较晚，而是因为III期癌症患者更依从化疗。一些研究表明，淋巴侵犯、淋巴血管侵犯和肺转移等晚期病理结果可能影响CRC患者的预后。然而，由于这些结果是从早期疫情数据库中分析得出的，除非COVID-19疫情很快结束，否则它们在未来可能会恶化。进一步评估包括肿瘤直径、TNM分期和淋巴/血管/周围神经侵犯在内的病理变量是必要的。
除了诊断和治疗的延迟，筛查延迟也会影响预后。尽管2012年至2019年间CRC筛查率逐渐增加，但在2020年即COVID-19爆发的那一年，已识别个体的筛查率下降了6.1%。尽管2021年略有增加，但仍未恢复到2018年的水平。不应忽视这一下降，因为它可能导致整体腺瘤检出率和恶性肿瘤诊断率降低。与延迟就诊的CRC患者的影响不同，省略筛查的影响不会在短期内反映出来，考虑到腺瘤进展为腺癌的速度。鼓励人们参与国家癌症筛查计划并在出现可疑症状时及时就医，将减少未来的社会经济成本。
为了应对未来类似的危机，我们的研究可以提供一些建议。迅速建立感染控制指南应是首要任务。在非疫情期间，应努力提高CRC筛查率，以便早期诊断和治疗，从而实现全国范围内的降期。通过早期干预减少社会成本的可能性可以作为制定感染控制和公共卫生政策的一部分。
据我们所知，这项基于综合数据库的研究是迄今为止反映COVID-19大流行对CRC各个方面影响的最大规模多中心研究。参与本研究的六家医院都是韩国的三级转诊医院，涉及的结直肠外科医生都是标准化手术程序的专家。然而，由于研究的回顾性设计，其中一个限制是选择偏差。无法对参与机构、外科医生、手术技术和治疗政策进行分层。尽管所有参与机构都是韩国的大型三级中心，拥有安全的多学科团队进行CRC管理，但由于术前影像学研究确定的临床分期可能存在观察者差异和临床分期与病理分期之间的差异，我们排除了临床分期。另一个限制是参与者预后的信息不足。尽管我们描绘了三年生存结果，但由于回顾性研究性质，大约20%的患者随访数据缺失；然而，这些数据将在未来几年通过定期随访进行检查。最后，我们的结果不能应用于一般人群，因为各国医疗系统和情况存在差异。
结论
现实世界数据显示，疫情期间CRC的临床和病理特征部分恶化。我们认为，我们的发现可以帮助全球同行抗击COVID-19，帮助他们恢复医疗系统，为应对具有较差临床特征的患者做好准备，并鼓励人们参与筛查计划。
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