重新思考基于靶点的药物发现：挑战、创新与下一波S型曲线
药物发现长期依赖两种核心策略：基于靶点的药物发现（TBDD）和表型筛选。重组技术与基因组学开启了现代基于靶点的药物发现时代，使研究人员能够识别疾病相关的关键基因，并针对明确定义的分子靶点筛选大型化合物库。随着人类基因组测序接近完成，潜在靶点数量激增，推动了靶向策略的广泛应用。这反映在监管成果上：例如，1999年至2013年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首创新药中，69%（40%为小分子药物，29%为生物制剂）源于靶向发现。
然而，随着该方法的广泛采用，其局限性日益显现。许多早期前景看好的药物研发项目在后期开发中难以转化。一项涵盖150年历史的3万余项研究的系统性综述发现，仅约9%获批的小分子药物真正通过靶向方法发现，且其中许多药物的治疗效果往往依赖脱靶机制。
至2000年代中期，经验丰富的药物研发领导者开始质疑行业转向靶向策略是否引入了新瓶颈。拥有数十年制药研究和生物技术领导经验的大卫·布朗博士（曾任职于多家顶级制药公司）基于S型曲线理论（图1）指出，2007年靶向药物发现在经历初期快速进展后已进入生产力平台期。正如当时一位行业经理所观察："过去十年，制药行业生产力持续下降，一个显著现象是这种下降恰与TBDD的引入同步。"
本文探讨塑造TBDD的持续挑战，并阐明新技术与跨学科方法如何应对这些挑战。
靶点验证的持久挑战
即使有坚实机制依据支持的靶点，在患者身上也可能失败。该领域过度聚焦于为疾病选择单一靶点，而人类生物学远为复杂。作用于单一靶点的药物往往无法捕捉这种复杂性。重组系统进一步加剧限制：它们无法可靠反映人体生理，导致在细胞实验或模式生物中表现良好的靶点难以有效转化。这种从临床前承诺到实际治疗效果之间的鸿沟——即"死亡之谷"——仍是药物发现的主要瓶颈之一。
布朗指出："1990年代，随着基因组数据日益可及，制药公司几乎完全转向靶向方法，放弃了大部分表型研究。这是一场部分奏效的赌博，事后看来，更平衡的方法对行业更具生产力。"他补充道："多数药物作用于多个靶点，因此优化单一靶点无疑降低了突破性发明的速率。多数为单一靶点优化的药物在临床试验后期失败，耗费多年努力与巨额支出。"
布朗数十年的经验表明，人为偏差在靶点选择中起重大作用，常导致下游失败。行业还倾向于聚焦相同靶点。而人工智能（AI）则提供了减少偏差的新途径。"我们可以让数据指引我们找到正确的靶点（复数）和正确的分子。我最新的药物HLX-1502（用于治疗神经纤维瘤病1型肿瘤）正是源于此方法，目前在美国进行2a期临床试验。我们甚至能让数据为我们设计分子，"他说。
在评估TBDD风险时，可大致分为两类："验证风险"指调节靶点能否产生有意义治疗效果的不确定性；"技术风险"则涉及在人体中安全抵达、结合并调节特定靶点的实际挑战。两类风险均可能阻碍研发管线，甚至在后期开发阶段。伦敦大学学院药物发现讲师拉切尔·迪克曼博士强调其面临的挑战："在肽类药物发现中，难点主要在于配方/递送与稳定性。尽管肽库技术（如噬菌体展示和mRNA展示）能快速找到对目标靶点具有高亲和力（低纳摩尔或皮摩尔）的配体，但这些肽是否足够'类药'以抵达靶组织，或具有足够半衰期实现治疗效用仍存挑战。"
稳健的验证对在投入大量时间与资金推进化合物前"压力测试"靶点至关重要。她指出："使用工具化合物证明靶点调节对相关生物标志物和药理学产生预期效果（体外和体内）能增强靶点可成药性的信心。"其团队正开发针对感染及其他疾病（尤其是抗生素耐药性驱动的疾病）的肽类药物，通过固相化学合成复杂环肽并设计类似物，再利用核磁共振（NMR）光谱和生物物理工具探索其结构与机制。
靶向药物发现中的新兴工具与模式
近期，新工具和方法有望重塑该领域。例如在肽类发现中，库技术进步与理性化学修饰正帮助研究人员克服稳定性和组织递送挑战。同时，计算方法实现候选分子的快速计算机筛选与优化，降低时间与成本。
西奈山医学院药理科学教授阿夫纳·施莱辛格博士领导的实验室专注于通过计算化学与AI研究疾病通路以简化药物发现。他阐释了AI的变革力量："传统药物化学通过人工迭代优化探索化学空间——这一过程往往缓慢且高度依赖人类直觉。AI显著加速并扩展了这一过程，尤其当与专家见解结合时。在我们中心，常规使用深度学习方法解决生物学问题，例如在分子对接和主动学习中，通过AI模型指导虚拟筛选数十亿可合成化合物库，模型随每次迭代而优化。"
通过整合患者来源的多组学数据集、基于网络的AI模型和基于结构的设计，其团队现可识别既遗传相关又具可成药性的疾病相关靶点："利用这些方法，我们已为各类中枢神经系统疾病和癌症识别新靶点，并应用AI驱动的药物发现与结构生物学开发出有前景的工具化合物。"
"由于我们聚焦临床前阶段而非直接推进化合物进入临床，我们优先开发高质量工具化合物，以在疾病相关模型中严格验证靶点功能。这有助于早期降低生物学风险，支持下游治疗投资，"他补充道。"AI实现了靶点识别、分子建模与实验验证间的快速迭代反馈循环，显著加速了从靶点发现到命中优化的时间线——此前这是缓慢且资源密集的过程。"
尽管此方法可增强信心并识别最有前景的靶点，但需注意它并未完全克服单靶点方法的固有限制。必须始终牢记疾病的复杂性：多重靶点和因素常影响药物的疗效与安全性。提升TBDD成功率需摒弃单靶点思维——过度聚焦单一基因或蛋白并无助益。
趋近下一波S型曲线：重新思考药物发现生产力
运用布朗的S型曲线框架，我们可反思生产力并预测药物发现的下一阶段。从表型到靶向策略的转变初期性能激增最终 plateau，部分原因在于行业在技术尚未成熟时便采用新技术。
"靶向策略在1980年代随着快速蛋白液相色谱发明而具备规模化可行性，这极大加速了适合药物测试的高纯度生化物质分离（早期采用者阶段）。1990年代（早期多数阶段）基因组数据出现时，它进一步加速。自2000年代中后期起，我们已处于过时阶段。当时就需要新方法，但必须等到如今，"布朗解释道。因此，第二与第三S型曲线间存在近一代人的断层。
S型曲线的时机与其形状同等重要："关键点在于任何行业都需要在旧曲线开始 taper off 时或之前启动新S型曲线，以维持生产力（过时阶段）。若两曲线间存在断层，行业将陷入困境；生产力停滞。不幸的是，制药/生物技术行业正面临此状况。"
图2展示的三波药物发现生产力图清晰说明此动态。布朗亲历全部三阶段："在我50余年研发新药的职业生涯中，我见证了三波浪潮：两轮完整S型曲线和第三轮进行中——它现处于平缓诱导期尾声，开始回报。但第二与第三波间存在断层。正如第一波在1980年代末结束，第二波约在2010年 plateau。我们需要第三波进入回报阶段，但它实际仅处于第三S型曲线底线上，介于'创新者'和'早期采用者'阶段之间。"
布朗现认为该领域正超越第三S型曲线的早期采用阶段（图2最终绿色数据点），进入增长/回报期。此举将补偿第二S型曲线末期的 plateau 与下降（第二个橙色数据点）。此过渡亦带来方法论转变。
布朗认为多种药物发现方法的共存与重新整合是新波关键："第一波表型药物发现很大程度上被第二波TBDD取代，现第三波AI驱动多组学方法正发挥作用。实际上，若适当使用，所有三种方法皆有用武之地。"
迪克曼和施莱辛格均认识到药物发现正进入重大变革期。迪克曼指出："新治疗模式尤为重要——随着我们尝试为日益复杂的疾病（如神经退行性疾病、癌症）开发疗法，需要新模态以有效调节靶点。"
"AI正通过实现系统级靶向和快速迭代推动药物发现的范式转变。现已能识别的不仅是单一靶点，还有特定疾病状态、细胞环境或基因定义患者亚群独有的情境特异性脆弱点，"施莱辛格说。
布朗认为利用多组学数据的AI/机器学习至关重要："这是我们改善近数十年糟糕记录的最佳机会——多数临床前和临床项目在多年工作与巨额资金投入后失败，往往因药物发现初始步骤选定的单一靶点。"
学术界、初创企业与产业的协作
当该领域致力于克服TBDD长期瓶颈、迈向下一S型曲线的回报阶段时，协作变得更为重要。学术研究人员通常有自由承担高风险项目并探索新机制，而产业专业人士则带来临床开发专长及应对监管要求的经验，以规模化生产药物。
然而，当前创新的关键驱动力是科技生物初创企业。这些常获风险资本大规模资助的公司（远超学术实验室规模），正引领药物发现新工具、模态与方法的开发，弥合早期研究与后期产业开发间的鸿沟。
迪克曼强调了此协同的价值："从学术视角看，与产业在药物发现中合作极具价值，不仅因药物开发的专业知识，更因它有助于聚焦研究方向（例如指向潜在商业可行的方向），从而最终惠及患者。"
施莱辛格补充道，这些伙伴关系通过培训途径得到加强："我们许多博士生和博士后通过初创企业或产业实习获得转化AI与药物发现经验，创造跨部门人才与知识的长期双向流动。"
结论
化学生物学、结构方法、多组学和AI驱动建模的进展正重塑研究人员识别与验证靶点的方式。新治疗模态（尤其是肽类和靶向蛋白降解）正扩展"可成药性"的定义。同时，设计前建立更强生物学证据的重视度提升，有助于减少后期开发中可避免的失败。
希望这些工具与经验能转化为更稳定的有效新药流，尤其针对复杂疾病。
"综合运用这些方法[AI和多组学]提供了衔接化学与生物学、消除人为偏差、让数据指引有效路径的药物发现替代方案。这是未来，第三波浪潮，第三S型曲线，"布朗总结道。
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