头颈部鳞状细胞癌中升高的细菌水平会导致免疫治疗耐药。根据克利夫兰诊所研究部的两项新研究，癌性肿瘤内部存活的细菌可能是解释为何免疫治疗对部分患者有效而对另一些患者无效的关键因素。
这两篇发表在《自然·癌症》的并列论文表明，肿瘤微生物组中的细菌数量足以抑制局部免疫系统，进而导致头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）对免疫治疗产生耐药性。
克利夫兰诊所癌症科学主任、其中一篇《自然·癌症》论文的主要作者蒂莫西·陈（Timothy Chan, MD, PhD）表示：“这些研究与其他领域研究不同，我们将免疫治疗耐药性研究的重点从肿瘤遗传学转向了其他意想不到的因素。通过确定肿瘤微生物组是治疗的关键障碍，我们为患者选择新策略和靶向抗生素治疗打开了大门，有望改善目前无法从免疫治疗中获益的患者预后。”
这项工作由陈博士、丹尼尔·麦克雷尔（Daniel McGrail, PhD）和娜塔莉·西尔弗（Natalie Silver, MD）领导的三个克利夫兰诊所实验室合作完成。
肿瘤微生物组驱动免疫治疗耐药性
西尔弗博士多年来一直在患者样本和临床前模型中研究细菌在头颈部癌症中的作用。她与麦克雷尔博士及德克萨斯大学MD安德森癌症中心的蕾妮塔·费拉罗托（Renata Ferrarotto, MD）合作开展了此项研究。
西尔弗博士表示：“免疫治疗费用高昂、耗时且副作用较为严重，但我们直到治疗后才知道它对患者是否有效。这正是我开展这项研究的原因：寻找方法确保患者不会经历所有这些却毫无获益。我在诊所每天目睹的情况激励我将研究尽可能贴近患者的切实需求。”
麦克雷尔博士分析了患者肿瘤样本的遗传信息，研究肿瘤内细菌如何影响局部免疫细胞并调节治疗反应。历史上，大多数研究聚焦于存在的特定细菌种类，但麦克雷尔博士发现，细菌的总体数量才是削弱癌症免疫应答的关键因素。西尔弗博士在临床前模型中证实了这些发现：用抗生素治疗肿瘤可使其缩小并改善免疫反应，而添加细菌则使癌症对免疫治疗产生耐药性。
III期临床试验揭示肿瘤微生物组的作用
陈博士主导了对Javelin HN100国际III期临床试验结果的分析。该试验测试了在标准化学放射治疗基础上添加抗PD-L1免疫治疗是否能改善HNSCC患者预后。团队成员包括纪念斯隆-凯特琳癌症中心的共同第一作者奈杰姆·里亚兹（Nadeem Riaz, MD）、克利夫兰诊所陈博士实验室的泰勒·阿尔班（Tyler Alban, PhD）以及丹娜法伯癌症研究所的罗伯特·哈达德（Robert Haddad, MD）。
在所有试验地点结果一致：部分患者对联合治疗反应极佳，而另一些患者则无反应。
麦克雷尔博士解释道：“大多数大规模III期研究仅评估癌症疗法是否有效，但陈博士设计了转化研究以收集高质量数据，全面探索与治疗反应相关的肿瘤特征。得益于试验设计的严谨性，当我们分析试验数据时，能够明确得出结论：肿瘤内细菌水平高的患者对免疫治疗预后较差，但对标准治疗无此影响。”
靶向肿瘤微生物组以克服免疫治疗耐药性
西尔弗博士目前正在领导一项由美国癌症协会和VeloSano资助的临床试验，测试抗生素是否能减少HNSCC患者肿瘤微生物组的规模，并可能改善其对免疫治疗的反应。
与此同时，陈博士实验室正在研究肿瘤定植微生物是否可能主动损伤DNA或促进癌症发展。
麦克雷尔实验室则致力于探究为何部分HNSCC比其他类型含有更多细菌，同时研究肿瘤细胞的遗传特征和肿瘤内细菌的特性。团队希望研究成果能为患者选择、靶向抗生素治疗以及改善头颈部癌症患者预后提供新策略。
麦克雷尔博士表示：“这类项目能在克利夫兰诊所蓬勃发展。很少有其他机构能聚集我们这样跨学科的团队——成员拥有截然不同的专业领域——共同在同一个空间攻克如此复杂的难题。”
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