评估生物制药制造中的技术与创新
作者：Roger van den Heuvel、Timo Simmen、Stefan Merkle等+3位作者
技术管理流程用于识别和评估生物制药制造中的新技术，以辅助商业决策。
生物科学每年都达到新的高度。科学界不断揭示人类生命的更多方面，制药/医药研究人员持续发现治愈疾病或改善人类健康的新途径。然而，这些创新迟早会面临商业化生产的现实挑战。制造设备、材料技术和供应链流程需要不断演进，以满足患者和医疗保健提供者的需求。除这一伦理层面外，通过预见所需的技术组合来加速新产品引入，还具有显著的财务收益。
强生供应链(JSC)作为强生公司的制药制造组织，已定义了一套技术管理流程以提升供应链能力。该技术管理流程分为四个阶段：观察、对齐、决策和行动。
观察环节涉及收集内部和外部信息与数据。外部数据可来自同行、其他行业、大学、供应商、合同制造组织、媒体或行业论坛。这些数据与内部技术目标和公司产品管线保持一致。这种"市场情报"为测试、试点和引入新兴技术的战略决策提供输入。
企业对内部可用技术、更换时间和产品要求有较为清晰的了解。然而，企业面临的关键挑战是识别那些虽新但具有提供竞争优势潜力的技术，并将其与新产品管线匹配起来。因此，建立一个强有力的流程来识别和评估这些新技术至关重要。
本文重点介绍了JSC进行的一项市场研究的部分成果，旨在评估生物制药制造领域的技术格局。该研究结果指导技术战略的制定，该战略与产品战略一起影响供应链网络。
观察流程
该工作由JSC在毕马威(KPMG)及其专有工具的支持下开展，旨在提供生物制药制造技术趋势的由外而内视角，同时捕捉底层技术的准备状态和行业采用阶段。
采用结构化方法收集市场趋势，并识别领先生物制药公司正在采用、开发或评估的关键技术。如图1所示的方法包括五个步骤：识别技术趋势、识别支持技术、技术初选、评估初选技术和将结果综合成"由外而内"的战略文档。该任务涵盖了从活性药物成分(API)到成品及包装产品的端到端生物制药制造全谱系。考虑了两种变革角度——首先，通过可能面世的新兴技术对行业产生颠覆性影响的变化；其次，现有流程和技术的渐进式改进带来的阶段性变化。
来自美洲、欧洲和亚洲的12位外部行业专家小组在此过程中提供了意见，覆盖所有主要制造阶段。文献研究考察了来自多个专利机构和近35万个研究网站、出版物、新闻源和博客的数据。此外，还通过约50名参与者（JSC内部和外部）的主要调查增强了输入，这些参与者在生物制药制造的各个领域拥有经验。
通过识别100多项技术并映射到趋势中，基于与JSC的相关性筛选出30项技术。每项初选技术进一步根据映射到业务价值的特定标准进行评分，然后排序。
生物制药制造中观察到的趋势
识别和理解趋势是识别重要新兴技术的关键步骤。通过遵循上一节定义的方法，评估了相关变革驱动因素及其对制造过程的潜在影响。这些驱动因素及其影响如图2所示。
随后监测这些潜在影响，以观察技术变革是否解决了这些发展。此外，专家小组提供了关于其他公司正在关注的发展以及影响其他行业的洞见。所有在单元操作或工艺层面对变革产生重大影响的领域都被映射为趋势。
通过专家访谈、调查和毕马威专有分析的组合，捕获了约30项影响各种制造步骤的技术趋势。这些趋势被系统地聚类为七个关键主题（见图3），这些主题被认为对JSC影响最大。
这七个主题是：
- 工艺创新：与特定领域创新相关，改进当前工艺
- 一次性使用/模块化：涉及一次性使用设备，包括模块化系统和撬装设备
- 连续生产：整合工艺步骤、连续制造和减少工艺时间
- 自动化/机器人：使用机器人或自动化提高质量、可靠性和安全性
- 数据分析：与（大数据）管理、分析工具和过程分析技术相关
- 颠覆性技术：与可能提供突破性解决方案以颠覆当前制造工艺的技术相关
- 面向客户：支持满足客户需求的技术
将识别的趋势聚类为主题有助于形成技术的端到端视图。这种方法还有助于组织各站点和工艺区域保持一致，并从主题角度做出决策，确保制造过程的一致性，以实现战略层面设定的业务目标（如速度、可靠性）。
初选技术根据与特定业务目标相关的八个标准进行评估，如图4所示。对这些标准的每项技术进行评分有助于识别强化不同业务目标的技术。
按区域划分的技术
下文按工艺步骤描述技术亮点。
活性药物成分上游。 活性药物成分上游包括细胞预培养和在生产生物反应器中的细胞增殖。行业似乎越来越多地采用连续工艺。分析中观察到的大多数技术要么是灌注工艺的改进，要么是如果成功应用可能影响未来制造的颠覆性技术。
生物制药行业越来越普遍地使用生物反应器、混合器、管道等一次性产品。过程分析技术(PAT)和实时监测的使用显著增加。然而，与小分子制造相比，这些技术的应用仍相距甚远，在小分子制造中PAT应用更为广泛。
作为制造生物制药的哺乳动物细胞的替代方案，正在研究各种其他工艺方法，成功程度不一。无细胞蛋白质合成可能成为颠覆性技术之一；这涉及无需使用活细胞生产蛋白质。
研究表明，上游制造领域的大部分工作集中在工艺强化上，以持续实现高滴度。
活性药物成分下游。 活性药物成分下游处理在细胞生长之后，专注于从生长系统其余部分中分离和纯化所需蛋白质。在此过程中，细胞被收获，然后经过过滤、分离（例如，通过色谱法）、纯化和病毒灭活。
高容量离子交换树脂以其对生物治疗分子纯化的极高结合容量而闻名，从而最大限度地减少了对大型色谱柱和大量缓冲液消耗的需求，同时提高了通量。
连续在线稀释需要小得多的缓冲液存储能力（尺寸减少达10-20倍）和更精确的按需稀释，在受控环境中将两种液体流合并，以满足指定稀释溶液浓度。该技术是端到端下游处理技术的关键进步。
一次性使用系统现正日益流行，成为降低成本和提高灵活性的手段。下游系统的改进包括使用一次性预装色谱柱，节省时间并克服小规模色谱柱装填相关的处理问题。
其他方法如连续色谱和絮凝也在考虑中，目前正处于商业化过程中。
制剂和灌装。 制剂和灌装阶段包括产品制剂；无菌过滤；将产品灌装到小瓶、注射器或预混袋中；在最终容器内密封；以及光学检查。制剂阶段中模块化单元提供的灵活性可能影响未来制造的投资策略。
在生物制品制造中使用一次性产品的趋势日益增长，在灌装系统中也是如此，其中不锈钢的替代品正在涌现。为生物制品制造提供更高通量和可靠性的一次性使用系统已经可用，这得益于改进的一次性元件的可用性。无菌灌装机和一次性使用计量系统是一些可用的新技术。
视觉引导的灵活机器人灌装系统是与灌装相关的另一项关键创新。机器人可以使用其传感器有效"看到"正在灌装的药品容器。末端执行工具可以灌装并为容器加塞，而无需精确定位。这些系统可用于各种容器类型，无论其形状和尺寸如何。
冻干过程的过程分析技术(PAT)是一种支持更快决策的技术，通过整合来自多个点的数据收集和分析来实现。供应商公司与大学研究团队最近启动了合作努力，旨在通过使用PAT工具帮助制药公司提高冻干过程的效率和控制。
包装、设备和布局。 在包装领域，客户需求和政府法规正在推动新技术的开发和采用。由于跨境制造和供应链复杂性的增加，公司正在考虑白标包装解决方案。
监管机构正在推动增加序列化作为防伪措施之一。专家无法确定可用于序列化的通用技术。每种技术都有其优缺点，并根据公司战略进行选择。专家指出的其他防伪措施包括全息图、自毁标签、空标签、水印和安全图形。
玻璃是生物制品最常用的初级包装材料，并已开发技术以延长保质期并降低脱层风险。由于材料特性影响稳定性，目前并未观察到从玻璃向塑料的实际过渡。当这些材料问题得到解决时，吹灌封和其他塑料包装技术可以在包装中发挥更突出的作用。
在设施及其设计中，模块化和灵活性是关键驱动力。预制制造工厂与灵活模块的趋势正在兴起，这汇集了多种技术。龙沙(Lonza)于2015年宣布，正在休斯顿建设一个多功能空间，配备八个独立的模块化洁净室和2000升规模的一次性使用生物反应器。GE Healthcare为中国JHL Biotech建立的预制工厂于2016年开始运营。预制流程可以大幅削减与建厂相关的项目成本。然而，使此类设施投入运营需要熟练的劳动力以及高度的规划和协调。
关键要点
未来的制造需求很可能受到规模再平衡和灵活性的影响。 响应更定制化的患者需求和更窄的药物适应症的需求，要求制造设施更加灵活和敏捷。预计未来的制造站点也将处理比目前更多的药物种类，这创造了对更快（自动化）转换以及设施高效和灵活使用的需求。另一方面，降低整体生产成本是由模块化制造的发展（更有效地利用资产）和连续制造（通过数据分析的进步实现）共同推动的关键标准。这种方法可以在提高整体站点通量的同时减少制造足迹。
特定技术领域需要内部开发和定制。 某些特定于产品的技术，如生长培养基，需要高度的定制开发，并需要投资于商业化规模生产，以最大化工艺效果。这些技术仅占整体创新的一小部分，但可以提供高度的独占性和竞争优势，可能使特定成本元素降低高达90%。
先进数据处理能力支持的实时决策。 决策周期通常需要等待从采样、分析测试和数据处理中获得的信息。使用先进的数据分析能力，可以减少分析来自过程传感器生成数据所需的时间，这些传感器提供更好的分辨率和可靠性。人工智能还能够在操作开始后大幅缩短系统优化所需的时间。
能力发展以跟上不断变化的格局。 新技术需要微调并适应生产流程，要求公司通过重新培训人才或在市场上获取能力来投资发展特定能力。能力发展过程需要时间，是管理团队考虑的新技术成功应用的关键因素（例如，数据管理和分析）。
制造在制药创新中传统上扮演着较为被动的角色。现在，它发现自己最能理解复杂技术和商业规模上的潜在颠覆，因此可以在创新和战略发展中发挥关键作用。这创造了重新审视创新方法的需要，更新现有流程，包括创新治理，并确定特定能力。
供应商是推动技术创新的关键合作伙伴。 对可用技术、新出现的技术、专利持有者以及市场参与者技术采用趋势的分析表明，供应商是推动技术使用变化的关键影响者之一。大型生物制药公司提供大规模挑战、准入、整合和资金。另一方面，相当一部分技术创新和变化来自各种规模的供应商，这使得供应商成为创新旅程中的关键合作伙伴，需要战略性供应商选择视角。旨在定义共同技术战略并共同努力的行业联盟合作在其他行业中已被证明是成功的，但在生物制药环境中仍处于起步阶段。
对技术的可持续审查有助于重新考虑可能已经演进的搁置/被拒技术。 信息交换的速度已大幅降低变革的周期时间，加速了创新。三到五年前可能未能通过公司战略决策过程的技术可能已经大幅演进。因此，公司内部需要全面和可持续的创新管理流程，辅以对可用和新兴技术、其准备状态以及与技术相关的各种参与者的频繁更新。
【全文结束】
