肠道细菌如何与帕金森病相关联
生长证据表明这种使人衰弱的神经系统疾病与我们肠道内居住的微生物之间存在关联。迷走神经可能是一个通路。
作者：David Levin 2024年1月11日
它可能从小处开始：一种奇特的麻木感；微妙的面部抽搐；一块不明原因僵硬的肌肉。但随着时间推移，震颤终究会出现。
在美国约有100万人（全球约1000万人）正在与帕金森病共存——这种强效的神经系统疾病会逐步杀死大脑神经元。在这一过程中，可能引发一系列致残症状，从剧烈震颤到剧痛肌肉痉挛、令人恐惧的噩梦和持续脑雾。尽管医疗手段可以缓解部分症状，研究人员仍无法准确判断疾病发生的具体诱因。
然而越来越多的研究表明，其根源可能与一个意想不到的因素相关：生活在我们肠道内的细菌。
每个人在胃部、小肠和结肠中都拥有数百至上千种微生物物种。这些统称为肠道微生物组的细菌通常都是友善的寄居者：虽然它们主要依靠通过我们消化道的食物生存，但也会反向提供回报——分泌烟酸等营养物质（帮助身体将食物转化为能量），并分解原本无法消化的植物纤维供人体利用。
当帕金森病在大脑中进展时，研究人员报告称肠道内存在的细菌种类也会发生显著变化，暗示了疾病的潜在成因。发表在《自然通讯》期刊的2022年论文详细记录了这些差异。在对724人的粪便细菌混合基因组测序后（包含帕金森患者组和对照组），作者观察到了患者肠道内多项显著变化。
帕金森病患者组体内普雷沃氏菌属特定菌种含量骤降——这类细菌帮助分解植物纤维（肠道菌群的这种变化可能解释为何患者常出现便秘症状）。同时，研究发现包括沙门氏菌、大肠杆菌等在内的肠杆菌科有害菌种大量增殖。该论文共同作者、埃默里大学医学院生物学家蒂姆·桑普森（Tim Sampson）指出，这些细菌可能参与了一系列生化反应，最终导致患者脑细胞死亡。
乍看之下，细菌与脑部疾病的关联并不明显。肠道微生物的变化如何触发毁灭性的神经退行性病变？桑普森指出，虽然这种联系看似违反直觉，但根源在于大脑与肠道之间精妙的连接方式。
肠道与大脑的连接网络
在肠壁内，被称为肠神经系统的一组神经元网络让身体能感知肠道动态并作出响应。该神经网络控制肌肉运动、局部血流、黏液分泌以及其他重要消化功能。
由于肠神经系统细胞嵌入肠道壁中，许多细胞能与容纳微生物组的肠道腔室直接接触，从而与细菌产生的生化物质相互作用。其中某些黏性蛋白质被称为"卷曲菌毛蛋白"（curli）可能与帕金森病有关。
在正常情况下，卷曲菌毛蛋白帮助肠杆菌构建生物膜——这些黏性保护层帮助微生物在肠道内稳定驻留。但当卷曲蛋白分子触碰神经细胞产生的α-突触核蛋白时，后者会错误折叠形成危险的聚集物。这些聚集物能在神经系统中广泛扩散，通过细胞间跳跃最终经由迷走神经进入大脑。加州大学洛杉矶分校胃肠病学家兼神经科学家埃默兰·梅耶（Emeran Mayer）解释道："有证据表明，在某些人类帕金森病病例中，肠道微生物组的变化可能激活了这一过程。"
迷走神经的关键作用
近年来，学界对迷走神经在神经退行性疾病中的关键角色愈发重视。梅耶引用《神经学》期刊2017年研究指出："切断迷走神经会降低帕金森病风险，这强烈表明退行性物质确实通过迷走神经传输。"
过去数十年动物实验表明，迷走神经为分子在肠道与大脑间移动提供了物理通道。尽管这条"神经高速公路"可能在帕金森病中发挥重要作用，其是否是疾病触发的核心机制仍有待证实。
除了迷走神经传导的聚集物，肠道细菌产生的脂质、维生素及其他有机化合物可能通过血液抵达大脑，引发炎症和组织损伤。耶鲁大学神经免疫学家戴维·哈夫勒（David Hafler）补充说，肠道激活的免疫细胞也可能导致神经损伤。
这些称为T细胞的免疫细胞能迁移出肠道进入血液，穿透血脑屏障最终杀死神经元。这种自身免疫反应是多发性硬化等神经系统疾病的驱动因素，因此哈夫勒认为其同样可能参与帕金森病的发病。在这两种疾病中，肠道微生物组变化都可能是潜在诱因。
实验验证与挑战
已有明确证据支持这一理论。2016年，桑普森通过粪便移植实验首次建立肠道微生物与帕金森病的直接关联：将患者粪便细菌植入无菌小鼠肠道后，动物迅速表现出帕金森症状。目前，基于2022年《自然通讯》的新基因研究，研究团队正聚焦特定微生物家族，试图识别具体致病菌种。
但该研究仍存在显著局限。桑普森指出："帕金森病可能关联多种细菌复杂相互作用，不太可能找到单一病因。肠道微生物组变化究竟是病因还是大脑损伤加速因素仍存疑。考虑到肠道微生物组的复杂性——数百种细菌产生无数影响消化、免疫等功能的分子——筛选关键致病成分将是重要突破方向。"
临床应用与警示
尽管微生物组与帕金森病的关联令人振奋，但真正转化为临床治疗可能需要数十年。梅耶等研究者警告患者需警惕各类声称通过改变微生物组可"治疗"帕金森病的药物、补充剂甚至粪便移植疗法。
"许多人通过售卖补充剂牟利，声称能延缓认知衰退或预防帕金森病，"梅耶强调，"但我们尚无法确定微生物组的因果作用。动物研究提供了间接证据，但在人类中要明确证明微生物及其信号分子的致病作用仍很困难。"在找到确切答案前，研究者将继续逐个微生物破解这一难题。
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