肠道微生物组——即消化道中细菌及其他微生物的群落——的变化可能导致镰状细胞病（SCD）患者的慢性疼痛，一项新研究揭示了这一发现。美国研究团队利用小鼠模型和人体组织，探究了肠道可能存在的此类变化及失衡如何被管理以缓解SCD疼痛。
据研究人员称，在SCD小鼠模型中，移植健康小鼠的粪便可缓解慢性疼痛。与此同时，接受SCD小鼠粪便移植的健康小鼠则出现了持续性疼痛。
此外数据显示，使用含嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的非处方益生菌补充剂治疗，可缓解SCD小鼠的慢性疼痛。威斯康星医学院儿科教授兼血液学家、该研究首席作者阿曼达·布兰多表示：“这些发现令人振奋，本研究为开展临床试验提供了临床前数据，可将益生菌或粪便微生物群移植作为镰状细胞病慢性疼痛的新型治疗方法。”该研究《肠道微生物群及代谢物驱动小鼠镰状细胞病慢性疼痛》发表于《细胞·宿主与微生物》期刊。
在SCD中，其特征性的镰状红细胞易破裂，导致贫血症状。这些异常形状的细胞还可能堵塞小血管，阻碍血流并触发突发性急性疼痛发作，称为血管阻塞危象。然而，出于未知原因，至少半数SCD患者还会经历持续性慢性疼痛。
布兰多表示：“镰状细胞病的慢性疼痛对患者生活质量产生深远负面影响。”她同时负责治疗SCD儿童疼痛患者。
该团队此前研究发现，SCD患者粪便样本中的细菌数量和类型与健康对照组存在差异，但尚不清楚这些变化是否导致慢性SCD疼痛。德州大学达拉斯分校神经科学助理教授、该研究通讯作者凯特琳·萨德勒博士指出：“在患者中，你的免疫系统可能因肠道细菌而更易激活，这会对全身产生广泛影响。”她补充道：“消化系统中的细菌及其他化合物产生的影响远超人们预期，肠道微生物群驱动身体其他部位慢性疼痛的理念正日益普及。”
为深入探索肠道微生物组与慢性SCD疼痛的关系，两所大学研究人员在SCD小鼠模型中进行了一系列实验。当研究团队将健康小鼠的粪便移植到SCD小鼠消化道后，慢性疼痛得到缓解，表现为对触觉和寒冷的敏感性降低。
萨德勒表示：“我们发现嗜黏蛋白阿克曼菌因其产生短链脂肪酸而至关重要，这些物质似乎对缓解镰状细胞疼痛必不可少。将其移植到镰状细胞小鼠体内几乎完全逆转了它们的慢性疼痛。”对SCD小鼠粪便的检测显示，属于阿克曼菌属的细菌数量偏低，这与先前对SCD患者粪便样本的研究结果一致。
研究人员随后用含嗜黏蛋白阿克曼菌的补充剂治疗SCD小鼠——该细菌已被证实对肠道健康有益，并能释放具有抗炎作用的短链脂肪酸。团队称，使用活体及市售冻干嗜黏蛋白阿克曼菌治疗均缓解了SCD小鼠的慢性疼痛。
萨德勒指出：“当我们将镰状细胞小鼠的所有细菌移植给无该病的动物时，我们同时移植了疼痛——并非遗传性血液疾病本身，而是触觉和寒冷高敏感性。”
研究团队进一步确定，接受SCD小鼠粪便移植的健康小鼠所经历的持续性疼痛，是由迷走神经激活驱动的。该神经将包括消化道器官在内的身体器官感觉信息传递至大脑。
当检测SCD小鼠粪便中负责激活迷走神经的分子时，科学家发现血红素分解产物（尤其是胆红素）水平升高。血红素是红细胞内携氧蛋白血红蛋白的含铁分子组成部分。
相应地，经口服胆红素治疗的健康小鼠表现出迷走神经激活和中枢敏化的迹象，这是一种神经系统变得过度敏感的状态，导致疼痛加剧。
研究人员随后发现，胆红素通过结合TRPM2蛋白受体引发迷走神经过度兴奋。该团队指出，此受体可能是缓解慢性SCD疼痛的新靶点。
萨德勒表示：“我们认为在这些镰状细胞实验中，具体发生的是中枢敏化。由于大脑或脊髓变化，一切变得更为敏感。”
最后，为验证小鼠模型发现是否适用于人类患者，实验显示SCD患者血液中胆红素及相关血红素分解产物持续升高。与健康无痛个体相比，他们的肠道细菌水平较低——这些细菌能产生负责代谢胆红素的酶。
萨德勒表示：“我们的结果强有力地证明，镰状细胞患者微生物组的内容物可能驱动慢性疼痛。”她指出，开发慢性SCD疼痛治疗方法对患者而言可能“改变生活”，并补充道：“这是一种此前未被深入探索的疗法类型，对于当前常被拒绝获取止痛药物的人群而言，它可能相对廉价。”
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