由西奈山医院提供
编辑：Sadie Harley，审核：Robert Egan
信用：Pixabay/CC0 公共领域
由西奈山伊坎医学院领导的一项新研究提供了迄今为止最全面的阿尔茨海默病脑细胞相互作用视图，绘制了揭示通信故障并指向新治疗机会的蛋白质网络。
该研究在线发表在《细胞》杂志上，分析了近200名个体的脑组织中的蛋白质活性。
研究人员发现，神经元和支持性脑细胞（称为胶质细胞，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞）之间的通信中断与阿尔茨海默病的进展密切相关。特别是，一种名为AHNAK的蛋白质被确定为这些有害相互作用的主要驱动因素。
"阿尔茨海默病不仅仅是关于斑块堆积或神经元死亡；它是关于整个大脑生态系统如何崩溃，"西奈山伊坎医学院神经遗传学Willard T.C. Johnson研究教授、转化疾病建模中心主任张斌（Bin Zhang）博士说。
"我们的研究表明，神经元和胶质细胞之间健康通信的丧失可能是疾病进展的主要原因。"
大多数阿尔茨海默病研究都集中在淀粉样蛋白斑块和tau缠结的积累上。但这些蛋白质堆积本身并不能解释全部情况，一些针对斑块的治疗方法仅产生适度的益处。
在这项研究中，研究团队采用了一种所谓的"无监督"方法——一种不从假设哪些蛋白质最重要开始的分析——通过检查近200名有和没有阿尔茨海默病的个体的脑组织样本。
"这项研究采取了更广泛的视角，检查了大脑中超过12,000种蛋白质如何相互作用，"圣裘德儿童研究医院结构生物学和发育神经生物学成员、教授彭军民（Junmin Peng）博士说。
"利用最先进的蛋白质组学分析技术，我们量化了大脑中的蛋白质表达，实现了对阿尔茨海默病中蛋白质组改变和相互作用的全面视图。"
使用高级计算建模，他们构建了大规模网络，映射了这些蛋白质如何相互作用，并确定了疾病中通信崩溃的位置，使他们能够识别整个系统的问题，而不是专注于单一分子。
这些系统中最关键的是胶质细胞-神经元通信，它位于阿尔茨海默病蛋白质组网络的中心。
在健康的大脑中，神经元发送和接收信号，而胶质细胞支持和保护它们。但在阿尔茨海默病中，这种平衡似乎丧失：胶质细胞变得过度活跃，神经元功能减弱，炎症上升。这种变化在多个独立数据集中保持一致。
通过分析阿尔茨海默病中蛋白质组网络的变化，研究人员确定了许多"关键驱动"蛋白质——似乎在触发或加速疾病中发挥重要作用的分子。
AHNAK是一种主要存在于星形胶质细胞中的蛋白质，是排名最高的驱动因素之一。
研究团队发现，随着阿尔茨海默病的发展，AHNAK水平上升，并与大脑中毒性蛋白质（如β-淀粉样蛋白和tau）水平升高相关。为了测试其影响，他们使用了源自干细胞的人脑细胞模型。在实验室中共培养时，降低这些细胞中的AHNAK导致tau水平下降和神经元功能改善。
"这些结果表明，AHNAK可能是一个有希望的治疗靶点，"明尼苏达大学神经病学教授、格罗斯曼记忆研究中心和护理中心主任蔡冬明（Dongming Cai）医学博士说。
"通过降低其活性，我们看到毒性降低和神经元活性增加，这两个令人鼓舞的迹象表明我们可能能够恢复更健康的大脑功能。"
虽然AHNAK是未来药物开发的有力候选者，但这项研究还为理解和治疗阿尔茨海默病提供了更广泛的框架。该研究确定了300多种在该疾病背景下很少被研究的蛋白质，为研究提供了新的方向。
研究还表明，不同的生物因素，如性别和遗传背景，可能影响这些蛋白质网络的行为。例如，具有APOE4基因（阿尔茨海默病的已知遗传风险因素）的人与没有该基因的人相比，显示出不同的网络破坏模式。
虽然需要更多工作来在活体系统中研究AHNAK和其他关键蛋白质，但这项研究的综合数据已向全球研究人员公开，加速了该领域的进展。
"这项研究开启了一种思考阿尔茨海默病的新方式，不仅将其视为有毒蛋白质的堆积，还将其视为脑细胞相互交谈的崩溃，"张斌博士补充道。
"通过了解这些对话以及它们在哪里出错，我们可以开始开发将系统恢复平衡的治疗方法。"
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