今天发表在《自然-结构与分子生物学》上的一项研究首次证明，一种已获医疗许可的单一药物能够稳定几乎所有突变版本的人类蛋白质，无论突变在序列中的位置如何。
研究人员在实验室中创建了血管加压素V2受体（V2R）的七千个版本，该受体对正常肾功能至关重要，并生成了所有可能的突变变体。V2R中的缺陷突变阻止肾细胞对激素血管加压素作出反应，导致无法浓缩尿液，从而引起过度口渴和大量稀释尿液，造成肾性尿崩症（NDI），也称为精氨酸加压素抵抗，这是一种影响约每25,000人的罕见疾病。
当研究人员对患者中观察到的突变进行进一步实验时，他们发现口服药物托伐普坦（已临床批准用于其他肾脏疾病）使87%的不稳定突变恢复到接近正常水平（69个已知致病突变中的60个，以及965个预测致病突变中的835个）。
“在细胞内，V2R通过一个严格管理的运输系统移动。突变导致拥堵，因此V2R无法到达表面。托伐普坦稳定受体足够长的时间，使细胞的质量控制系统允许其通过，”该研究的第一作者、巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的博士后研究员泰勒·米格（Taylor Mighell）博士解释道。
研究小组先前已表明，大多数突变通过改变蛋白质的稳定性来影响其功能，使整个结构比正常更不稳定。根据研究作者，托伐普坦无论突变位置如何都能发挥作用，因为蛋白质在折叠和未折叠形式之间切换。大多数V2R突变使未折叠形式更可能发生。当托伐普坦与V2R结合时，它更倾向于折叠形式而非未折叠形式。
该研究是首个原理验证研究，证明一种药物可以充当“近乎通用”的药物分子伴侣，意味着它可以附着在蛋白质上并稳定其结构，无论突变位置如何，在本例中，成功率接近十分之九。
这些发现可能有助于应对罕见病医学中长期存在的挑战。罕见病是指影响少于1/2000人的任何疾病。尽管单个疾病的患病率较低，但罕见病对全球健康构成巨大挑战，因为有数千种不同类型，意味着全球约有3亿人患有罕见疾病。
大多数罕见疾病由DNA突变引起。同一基因可以以多种方式突变，因此患有“相同”罕见病的患者可能有不同的突变驱动疾病。由于少数个体具有相同突变，药物开发缓慢且商业吸引力低。大多数治疗旨在管理症状而非解决罕见病的根本原因。
先前研究表明，40%至60%的罕见病致病突变影响蛋白质的稳定性。如果未来研究确认被挽救的受体正常工作，该研究为罕见病药物开发提供了新路线图。研究人员可以不再寻找针对单一突变的药物，而是寻找针对整个蛋白质稳定的药物。
V2R是人体最大受体家族的一部分，也称为G蛋白偶联受体（GPCRs）。这大约800个基因是约三分之一获批药物的靶点。许多罕见和常见疾病在GPCRs无法正确折叠或转运到细胞表面时发生，尽管其信号部分基本完好。
“如果我们在GPCR家族其他成员中发现的行为成立，药物开发人员可以不再花费数年时间寻找定制治疗分子，而是尝试寻找通用或普遍的药物分子伴侣，从而大大加速许多遗传病的药物开发流程，”惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute，英国欣克斯顿）和基因组调控中心（巴塞罗那）的研究组长、ICREA研究教授本·莱纳（Ben Lehner）总结道。
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