变形细胞通道揭示药物靶点
从微小离子到大型分子，细胞门控决定着物质进出细胞的权限。然而名为潘那克辛-1（PANX1）的通道如何处理尺寸迥异的运输任务，始终是长期未解之谜。
在一项新研究中，西北大学科学家揭开了PANX1多功能性的分子机制。该通道会像眼睛虹膜般扩张与收缩，精准调控化学信号的流动——这些信号影响着从大脑活动到炎症反应乃至生育能力的方方面面。
研究结果表明，PANX1并非刚性通道，而是一个能动态调整孔径的变形分子阀门，既可容纳微小粒子，也能通过庞大信号分子。
研究人员还发现，一种沿用数十年的常见抗疟药物正是控制该通道的关键。该药物结合至PANX1通道内新发现的靶点口袋，精细调节其开合机制。通过操控此途径，科学家有望开发出重新平衡细胞通信的疗法——在炎症相关疾病、神经信号异常及生殖健康障碍等领域恢复生理秩序。
该研究于今日（12月11日）发表在《自然·通讯》期刊上。
共同领导该研究的西北大学吕伟教授表示："PANX1已与心血管疾病、神经障碍、慢性疼痛及肌肉萎缩症等多种疾病相关联。但现有PANX1抑制剂会阻断主通道，关闭包括正常功能在内的全部活动，导致不良副作用。我们发现了位于侧通道的新结合位点，这为开发更具选择性的药物奠定基础——可精细调节PANX1活性，而非完全使其沉默。"
吕伟与杜娟是西北大学温伯格文理学院分子生物科学教授、费恩伯格医学院药理学教授，同时担任西北大学生命周期过程化学研究所成员。吕杜实验室博士后李阳阳与现任托马斯·杰斐逊大学助理教授的前博士后阮峥为该研究主要作者。
遍布全身多种细胞膜的PANX1通道，使细胞能够释放包括三磷酸腺苷（ATP）在内的多种分子。尽管ATP最广为人知的是细胞内能量载体，但它在细胞外同样扮演强大信号信使角色。ATP信号让细胞相互对话，促使组织协调免疫反应、伤口愈合及生育过程。
2020年，吕杜团队在《自然》杂志发表研究，构建了PANX1的近原子级结构图谱。该图谱揭示了从主通道延伸出的七个隐秘狭窄侧隧道。
杜娟指出："这一发现颠覆了长期认为所有信号均通过单一通道传递的假设。侧隧道的发现为理解PANX1功能开辟了全新维度。"
为深入探索该系统，研究团队运用冷冻电子显微镜技术（cryo-EM）捕捉不同状态下PANX1通道的高分辨率影像，同时通过电生理记录测量通道活性，并借助计算机模拟解析分子在PANX1路径中的运动规律。
吕伟团队发现，通道外开口处由氨基酸环构成柔性门控结构，可在两个位置间切换：收缩状态下仅允许小离子通过；扩张时则使ATP等大分子得以通行。
"它扩大释放ATP后随即收紧，仅容氯离子等小分子通过，"吕伟解释道，"这种双模态切换对PANX1功能至关重要。观察此过程犹如见证细胞通信守门人的运作。"
研究人员还证实，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗疟药甲氟喹特异性结合至PANX1侧隧道附近新发现的靶点——而非主通道区域。甲氟喹非但不阻断PANX1，反而增强其活性，促进更多离子流动。
此项发现首次确认能增强而非单纯抑制PANX1功能的药物作用位点，为设计精准靶向疗法开辟新途：未来可根据治疗需求选择性放大或抑制通道活性。
该题为《潘那克辛-1渗透的结构基础及甲氟喹的正向调节》的研究，获得美国国家卫生研究院（NIH）、麦金尼特学者奖、克林根斯坦-西蒙学者奖、斯隆研究奖学金及生物医学科学皮尤学者奖支持。研究团队还得到西北大学结构生物学设施（SBF）的冷冻电镜数据采集支持，以及IT研究计算与数据服务的运算资源保障。
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