要点速览
- 大脑CA2区域神经元周围的保护性"网"在阿尔茨海默病小鼠中分解，与社交识别记忆丧失精确同步
- 受损"网"的小鼠无法认出之前见过的其他小鼠，尽管其他类型的记忆保持完整
- 一种酶阻断药物在治疗小鼠中同时保护了保护性"网"和社交记忆
- 研究确定过度活跃的"分子剪刀"（基质金属蛋白酶）是破坏这些关键脑结构的罪魁祸首
当莎拉的母亲去年不再认出她时，这一过程并非渐进式的。一个周二下午，她妈妈礼貌而困惑地看着她问道："我们之前见过吗？"对莎拉来说，就像数百万目睹父母陷入阿尔茨海默病的成年子女一样，那一刻代表了该疾病最具破坏性的表现。痛苦不仅源于记忆的丧失，更在于我们在所爱之人仍然活着时却失去了他们。
如今，弗吉尼亚大学医学院的研究人员发现了一种可能解释这一令人心碎症状的大脑变化。他们发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊上的研究表明，社交识别记忆（记住面孔、姓名和关系的能力）的丧失与大脑特定区域神经元周围保护结构的破坏有关。更重要的是，他们在小鼠实验中证明，阻止这种破坏可以完全防止社交记忆的丧失。
这些发现为小鼠提供了机制性解释，可能阐明为何一些阿尔茨海默病患者最终无法认出自己的子女、配偶和 lifelong 朋友——许多家庭描述这是该疾病中比其他任何方面都更令人心痛的症状。
阿尔茨海默病中脑保护机制的崩溃
罪魁祸首是神经元周网的分解，这是一种像生物装甲一样包裹神经元的特殊涂层。这些由蛋白质和糖分子组成的复杂晶格通常稳定脑细胞之间的连接并保护记忆回路。在海马体中一个名为CA2的微小区域（仅几毫米宽），这些网包裹着专门负责社交识别的神经元。
研究团队使用5XFAD小鼠（一种发展出类似阿尔茨海默病症状的模型）观察到这种保护机制的瓦解。在六个月大时，小鼠的CA2神经元周网出现严重破坏。恰在此时，它们失去了识别之前见过的其他小鼠的能力，尽管它们的其他类型记忆保持完整。
作者报告称，与其他区域的细微变化相比，CA2区域的损失最为显著。这一发现特别残酷之处在于其精确性。小鼠仍然能记住之前见过的物体。它们的大脑并非全面失效——只是负责识别其他个体的特定回路正在"熄灭"。
科学家们已学会对相关性持怀疑态度。仅仅因为两件事同时发生并不意味着其中一件事导致了另一件事。因此，研究团队进行了旨在证明神经元周网损失实际上导致社交记忆失败而非仅仅是伴随现象的实验。
他们使用基因技术和酶选择性地从健康小鼠的CA2区域移除这些网，而这些小鼠的其他脑部功能正常。结果毋庸置疑：CA2网受损的小鼠即使没有阿尔茨海默病也失去了社交识别能力。
可逆性实验甚至更具启发性。当研究人员使用一种暂时溶解神经元周网的酶时，小鼠在五天内失去了社交记忆。但两周后，这些网自然再生，社交记忆也随之恢复。神经元本身完好无损；它们只需要恢复保护层即可。
这种可逆性对治疗前景意义重大。如果基础神经元仍然存活且功能正常，只是缺乏保护，那么恢复这种保护可能会逆转症状，而不仅仅是减缓衰退。
弗吉尼亚大学医学院神经科学系主任、UVA脑研究所成员Harald Sontheimer博士表示："发现一种解释阿尔茨海默病中特定记忆丧失的结构变化非常令人兴奋。这是一个全新的靶点，我们手中已有合适的候选药物。"
为何脑细胞失去保护层
深入探究分子细节，研究人员发现了这些保护结构瓦解的原因。他们使用RNA测序分析疾病不同阶段CA2区域哪些基因被上调或下调。
这种模式揭示了构建和破坏神经元周网的生物过程之间的不平衡。多种称为基质金属蛋白酶（通常以受控方式重塑组织的"分子剪刀"）的酶显示出更高的转录水平。这些酶实际上正在以比细胞重建更快的速度撕碎保护网。
在健康大脑中，基质金属蛋白酶发挥有益作用，小心地修剪和重塑细胞外环境。在受阿尔茨海默病影响的大脑中，它们过度活跃，加班加点地破坏本应保持稳定的结构。
通常抑制这些分子剪刀的其他酶显示出补偿性增加，表明大脑正试图反击。但平衡已经严重倾斜。破坏速度超过了修复速度，使关键神经元暴露并变得脆弱。
药物治疗防止小鼠记忆丧失
这种分子机制指出了潜在的治疗方法。如果过度活跃的酶正在破坏网，那么阻断这些酶会发生什么？
研究团队使用了一种广谱MMP阻断剂（GM6001），它针对多种酶。他们在5XFAD小鼠五个月大时开始治疗（在生物变化开始后但社交记忆通常失败之前）。可以将其视为在疾病早期过程介入，而不是等待症状出现。
经过一个月的每日注射，接受GM6001的小鼠保持了它们的CA2神经元周网和社交识别能力。未经治疗的小鼠在两个方面都显示出预期的恶化。该药物实质上阻止了分子剪刀破坏关键记忆神经元周围的保护涂层。
当患者停止认出家人
社交识别不仅仅包括记住某人的外貌。它还包括回忆姓名和声音、记住共享经历、解读面部表情、理解关系以及维持情感联系。当这一系统在阿尔茨海默病患者中崩溃时，影响会波及每一次互动。
这种进展通常从细微处开始。患者可能需要更长时间才能认出熟悉的面孔，或难以回忆邻居的名字。随着疾病进展，损害变得更加严重：难以认出朋友、对家庭关系感到困惑、无法通过电话认出配偶的声音。最终，许多患者达到不再认出自己子女的阶段。
对于护理人员和家庭成员来说，这种损失带来独特的痛苦。患者在身体上存在，但在情感上缺席。曾经自然流畅的对话变成了与陌生人的尴尬交流。熟悉存在带来的舒适感化为困惑。
共同作者Harald Sontheimer解释说，当患者失去空间记忆而迷路时，这很可怕，但当他们不再认出女儿的脸时，关系中某种更基础的东西被破坏了。
弗吉尼亚大学研究发现，CA2损伤选择性地损害社交认知，同时保持其他海马体依赖性记忆完整。实验中的小鼠仍然能够区分熟悉和新奇的物体。标准记忆运行良好。只有社交识别回路失效了。
在检查阿尔茨海默病受影响大脑中病理出现的位置时，出现了一个意外发现。淀粉样斑块（数十年来主导阿尔茨海默病研究的蛋白质团块）覆盖了这些小鼠海马体的大部分。但它们基本上避开了CA2区域。
神经元周网的破坏独立于该疾病最著名的标志物发生。即使在该特定部位没有积累经典阿尔茨海默病病理，保护性涂层也在溶解。
研究人员还发现，在神经元周网被破坏和社会记忆受损的年龄，CA2中没有神经元死亡的证据。细胞本身仍然存活，只是失去了保护。这个时机对治疗至关重要。如果干预能在神经元死亡前发生，恢复或稳定的可能性仍然存在。
神经元周网破坏不仅出现在5XFAD小鼠中，还出现在另外两种阿尔茨海默病模型中：J20和3XTg品系。在不同遗传背景下的这种一致性表明该机制广泛运作，而非代表单一模型的怪异现象。
将这些CA2发现从小鼠转化为人类将需要工具来在活人脑中观察和测量这些保护网。研究团队指出，如果神经元周网能通过先进的脑成像技术可视化，其降解可能成为早期生物标志物。在社交症状出现前检测到CA2网损失，可以识别可能从预防性治疗中受益的患者，前提是能够开发出安全有效的药物。
几十年来，阿尔茨海默病研究一直高度集中于淀粉样斑块和tau蛋白缠结——在尸检中定义该疾病的两种蛋白质聚集体。数十亿美元用于努力清除患者大脑中的这些蛋白质，但临床结果大多令人失望。
这项研究为一种新兴观点增添了分量。换句话说，也许我们一直在稍微错误的方向上寻找。毒性蛋白积累显然起着一定作用，但细胞外基质和神经元周网等保护结构的破坏可能在引起特定症状方面同样重要（甚至更为主要）。
细胞外环境不仅为神经元提供结构支持。它调节突触功能，控制哪些分子可以到达神经元，维持电信号所需的适当离子环境，并调节可塑性。当这种环境恶化时，神经元可能仍然存活但无法正常运作。
先前的研究已记录了人类阿尔茨海默病大脑中改变的细胞外基质和受损的神经元周网，尽管大多数研究集中在大脑各处发现的经典PNN包裹抑制性神经元上，而非CA2中不寻常的兴奋性神经元网。这一疏忽意味着与社交记忆的联系未被发现。
当前的研究将社交识别损失从一个神秘症状重构为特定生物事件的可解释后果：过度活跃的基质金属蛋白酶、神经元周网解体、CA2神经元失去保护以及社交记忆回路失效。
对于正在经历亲人阿尔茨海默病进展的家庭来说，这种机制性理解提供的不仅仅是科学满足感。它将"妈妈不再认出我了"从一个不可理解的悲剧转化为具有可识别原因的问题，可能还有解决方案。当认可从父母眼中消失的那一刻仍然令人心碎。但了解为什么它在这些小鼠模型中发生，并看到干预可能阻止它的初步证据，为未来的家庭可能免受这种特殊残酷性提供了希望的基础。
论文摘要
方法学
研究人员使用5XFAD小鼠，这是一种拥有五种突变（跨越两个人类基因：淀粉样前体蛋白和早老素-1）的阿尔茨海默病成熟模型。他们使用三轮直接社交互动测试评估社交记忆，其中小鼠被介绍给新小鼠，然后在间隔后重新介绍给熟悉的个体。神经元周网使用Wisteria floribunda凝集素染色和共焦显微镜进行可视化。研究团队采用基因方法（AAV介导的Cre重组酶删除条件性敲除小鼠CA2区域的聚集蛋白聚糖）和酶方法（注射软骨素酶ABC）选择性破坏神经元周网。微分离CA2组织的批量RNA测序揭示了基因表达变化。广谱基质金属蛋白酶抑制剂GM6001从五个月大开始每日腹腔注射，持续一个月。
结果
在六个月大及以后，5XFAD小鼠显示出CA2神经元周网的严重破坏，而其他海马区域仅显示细微变化。这种网损失与社交识别记忆受损精确同步，尽管物体识别记忆保持正常。类似的CA2神经元周网破坏出现在J20和3XTg阿尔茨海默病小鼠模型中。在神经元周网被破坏和社交记忆受损的年龄，CA2中的神经元密度保持不变。在野生型小鼠中特异性删除CA2中的聚集蛋白聚糖（神经元周网的关键成分）重现了社交记忆缺陷。酶解CA2网也损害了社交记忆，但注射后14天网再生，社交记忆恢复。RNA测序显示多种基质金属蛋白酶及相关酶上调，而网合成基因表达相对稳定。使用广谱基质金属蛋白酶抑制剂GM6001治疗，保留了5XFAD小鼠的CA2神经元周网并防止了社交记忆缺陷。
局限性
该研究使用的小鼠模型可能无法完全重现人类阿尔茨海默病的所有方面。将这些CA2发现从小鼠转化为人类将需要工具来在活人脑中观察和测量这些保护网。基因敲除方法移除了聚集蛋白聚糖核心蛋白以及附着的糖链，而阿尔茨海默病中的病理状况可能主要影响糖链，同时保留核心蛋白完整。酶解方法（软骨素酶ABC）有时会影响CA2以外的区域，包括附近的皮层和海马区域，尽管这些区域的神经元周网密度较低，且与社交记忆无关。GM6001是一种广谱抑制剂，影响多种基质金属蛋白酶，因此该研究无法确定哪些特定酶最为关键。治疗持续时间相对较短（一个月），因此长期有效性和安全性仍未知。
资金和披露
这项工作得到了美国国立卫生研究院授予Harald Sontheimer的R01AG065836、R01NS036692和R01NS123069拨款，以及Owens家族基金会授予Harald Sontheimer的拨款，以及授予Lata Chaunsali的Wagner奖学金和Double Hoo奖学金的支持。所有作者均声明无利益冲突。
出版详情
Chaunsali L, Li J, Fleischel E, Prim CE, Kasprzak I, Jiang S, Hou S, Escalante M, Cope EC, Olsen ML, Tewari BP, Sontheimer H. "海马体CA2中神经元周网的降解解释了阿尔茨海默病中社交认知记忆的丧失"，于2025年10月22日发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》。2025;21:e70813. DOI: 10.1002/alz.70813
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