研究背景
阿尔茨海默病（AD）是一种破坏性的神经退行性疾病，全球患病人数持续增长。女性受AD影响的比例显著高于男性，占所有病例的约三分之二。尽管女性寿命较长被认为是可能的解释因素，但研究表明即使调整年龄后，80岁以上女性仍表现出更高的AD发病率。这种性别差异可能涉及性别的生物学机制。
研究方法
研究团队分析了AddNeuroMed队列和Dementia Case Register队列的841名参与者数据，包括306名AD患者、165名轻度认知障碍（MCI）患者和370名认知健康对照。通过夜间禁食后的血液样本，采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（UPLC-QTOF-MS）技术检测了268种血浆脂质。使用加权相关网络分析（WCNA）将脂质聚类为11个模块，并评估其与AD的关联。研究还进行了因果中介分析，评估脂质与AD风险生物标志物（总胆固醇、LDL、ApoB）的关系。
主要发现
- 性别差异：在女性亚组中发现3个与AD显著相关的脂质模块（M5、M7、M11），而男性亚组仅发现1个（M9）。女性AD患者体内含高度不饱和脂肪酸的脂质家族显著减少，而饱和脂质家族增加（q值<0.05）。
- 脂质特征：37种脂质在女性AD患者中显著改变（FDR校正），其中17种高度不饱和的甘油三酯（TGs）、磷脂酰胆碱（PCs）和磷脂酰乙醇胺（PEs）水平下降，而15种饱和或单不饱和的PCs和PEs水平升高。男性未发现显著变化。
- 临床指标关联：高度不饱和脂质与简易精神状态检查（MMSE）评分呈正相关，而饱和脂质呈负相关。TG(58:11)、PC(36:5)等脂质与神经丝轻链蛋白（NfL，神经损伤标志物）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP，神经炎症标志物）显著相关。
- 代谢通路：脂肪酸去饱和酶2（FADS2）与PC(36:5)等脂质存在基因关联，提示该酶可能是不饱和脂质减少的潜在机制。醛脱氢酶1家族成员A2（ALDH1A2）与PE(40:7)相关，表明视黄酸代谢可能参与AD病理。
研究意义
本研究首次系统揭示了AD中性别特异性的脂质代谢异常：
- 治疗靶点：女性AD患者体内ω-3脂肪酸（如DHA）衍生物显著减少，提示补充特定不饱和脂质可能延缓疾病进展。
- 诊断标志物：M5模块中的TG(58:11)和M11模块的PC(36:5)可作为女性AD的潜在生物标志物。
- 机制启示：发现醚类脂质（如缩醛磷脂）水平升高可能反映抗炎反应，提示靶向脂质代谢的新治疗策略。
局限性与展望
研究人群主要为欧洲裔老年人，需更大规模的多族裔验证。脂质双键位置的确定存在技术限制。未来研究需：
- 探索激素替代疗法对女性AD脂质特征的影响
- 开发针对女性AD的脂质补充疗法
- 建立性别特异性的AD风险预测模型
这项研究强调了性别差异在AD研究中的关键作用，为开发精准医疗方案提供了重要线索。
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