雄激素－雌激素混合物Androgen-estrogen mixture
编码XM5CT6
核心定义
一、药物基本属性
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药品分类
- 化学药品。雄激素-雌激素混合物是人工合成的甾体激素组合制剂，其活性成分为特定的雄激素（如睾酮或其酯类衍生物）和雌激素（如雌二醇、结合雌激素等）。
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来源与性状
- 定义：指含有一定配比的雄激素成分和雌激素成分的固定复方制剂。
- 历史：这类混合物在历史上（尤其是20世纪中期）曾被开发用于治疗女性更年期综合征（尤其是血管舒缩症状如潮热、盗汗）以及绝经后骨质疏松症。其理论依据是雄激素可能增强雌激素对骨骼的保护作用或改善某些雌激素单药治疗不佳的症状（如乏力、性欲减退）。然而，由于其副作用谱和更优替代方案的出现，其在现代临床实践中的地位已显著下降。
- 性状：常见的剂型包括口服片剂（如甲基睾酮与结合雌激素的复方片）和注射剂（如睾酮酯与雌激素酯的混合油溶液）。具体外观（如颜色、形状）取决于具体配方和剂型。例如，片剂通常为圆形或椭圆形薄膜衣片；注射剂为澄明的淡黄色至琥珀色油状溶液。
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管理级别
- 级别： Rx-G (非管制处方药)。
- 原因：
- 该类药物属于处方药范畴，需在医生诊断和处方下使用。
- 其成分（雄激素和雌激素）虽属于严格管理的药物类别，但在大多数国家的管制目录（如麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、易制毒化学品）中，这类特定的固定复方制剂本身通常未被列入特殊管制级别（如C1-C4）。其流通和使用受处方药法规管理，而非更高强度的管制药品法规。
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临床价值
- 分类： H3 (限制使用药)。
- 原因：
- 历史角色：曾作为治疗女性更年期综合征（特别是对单纯雌激素治疗反应不佳或需要增强某些方面效果时）和绝经后骨质疏松的选项。
- 现代地位显著受限：
- 与单纯雌激素治疗相比，雄激素-雌激素混合物增加了雄激素相关的副作用风险（如多毛症、痤疮、声音低沉、脂代谢异常）。
- 心血管风险（血栓栓塞事件）与雌激素相关，复方制剂未显示优势。
- 针对更年期综合征，现代指南优先推荐单纯雌激素治疗（有子宫者需加用孕激素保护内膜）或选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、组织选择性雌激素复合物（TSECs）等更安全的方案。性欲减退问题有针对性更强的替代疗法（如低剂量睾酮制剂，在特定国家批准用于绝经后女性）。
- 针对骨质疏松，有大量更有效且副作用谱更优的药物（如双膦酸盐、RANK配体抑制剂、特立帕肽/阿巴帕肽、罗莫索单抗等）作为一线选择，激素替代疗法（HRT）仅作为特定人群（如60岁以下或绝经10年内有骨折高危风险且无法使用其他药物者）的二级选择，且通常倾向使用单纯雌激素/孕激素方案。
- 缺乏强有力的循证医学证据证明其相对于现代标准治疗方案的优越性。
- 结论：在现代临床实践中，雄激素-雌激素混合物已不再是治疗更年期综合征或骨质疏松的首选或常规推荐药物。其使用受到严格限制，仅可能考虑用于极少数经过严格评估、对标准治疗无效或不耐受、且潜在获益明确大于多重风险（雌激素+雄激素）的特定个体，属于非常规的保留选项。
二、核心功效与临床应用
- 历史/理论上的主要应用（现代应用已极有限）：
- 缓解绝经期血管舒缩症状（潮热、盗汗）：雌激素是缓解症状最有效的成分，添加雄激素的理论依据是可能改善雌激素单药治疗反应不佳的某些症状（如疲劳）或增强对骨密度的保护。
- 治疗绝经后骨质疏松症：雌激素对骨密度有保护作用，理论认为雄激素可能通过增加骨形成或肌肉质量间接增强骨保护作用。然而，其效果和风险比远不如现代抗骨松药物。
- 改善绝经后女性的性欲减退（性功能障碍）：雄激素被认为对女性性欲有调节作用。然而，现代更倾向于在有明确指征时使用纯雄激素制剂（如经皮睾酮，在特定国家/地区获批用于此适应症），而非固定比例的混合物，以便更精确地控制雄激素剂量和监测副作用。
三、使用禁忌与注意事项
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副作用
- 雄激素相关副作用：
- 多毛症（体毛过度生长）。
- 痤疮、皮脂分泌过多。
- 声音低沉（可能不可逆）。
- 阴蒂肥大。
- 脱发（男性型）。
- 体重增加、水肿（钠潴留）。
- 肝功能异常（胆汁淤积性黄疸、肝酶升高，口服制剂风险更高）。
- 脂代谢异常（降低HDL-C，升高LDL-C）。
- 胰岛素抵抗加重。
- 情绪变化（攻击性、易怒）。
- 雌激素相关副作用：
- 恶心、腹胀。
- 乳房胀痛、压痛。
- 子宫不规则出血、突破性出血。
- 黄褐斑。
- 偏头痛加重。
- 严重风险：静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）、动脉血栓事件（心肌梗死、中风）风险增加。
- 胆囊疾病风险增加。
- 共同/其他风险：
- 长期使用可能增加乳腺癌风险（雌激素和雄激素均被认为有潜在影响）。
- 心血管疾病风险（高血压、心梗、中风）。
- 睡眠呼吸暂停（尤其在肥胖女性）。
- 高钙血症（骨转移患者）。
- 过敏反应。
- 雄激素相关副作用：
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禁忌与风险
- 绝对禁忌症：
- 已知或疑似妊娠。
- 未确诊的异常生殖道出血。
- 已知或疑似乳腺癌（雌激素依赖性肿瘤）。
- 已知或疑似雌激素依赖性恶性肿瘤（如子宫内膜癌）。
- 活动性或近期（如过去一年内）动脉血栓栓塞性疾病（如心肌梗死、中风）。
- 活动性或急性肝病、肝脏肿瘤（良恶性）。
- 已知对药物中任何成分过敏。
- 已知或疑似前列腺癌（雄激素依赖性肿瘤）。
- 高甘油三酯血症相关胰腺炎病史。
- 相对禁忌症/高风险情况（需极度谨慎评估）：
- 血栓栓塞性疾病史或高风险因素（如长期制动、严重肥胖、遗传性血栓形成倾向）。
- 心血管疾病或其高风险因素（如高血压、糖尿病、吸烟、高脂血症）。
- 肝功能损害。
- 肾功能损害。
- 偏头痛。
- 癫痫。
- 哮喘。
- 子宫肌瘤。
- 子宫内膜异位症。
- 卟啉症。
- 高钙血症。
- 系统性红斑狼疮（SLE）。
- 哺乳期。
- 重要注意事项：
- 严格医疗监督：必须在医生严密监督下使用，定期评估疗效和安全性（包括监测血压、乳腺、盆腔、肝功能、血脂、血糖、凝血功能等）。
- 最低有效剂量/最短疗程：使用最低有效剂量，疗程尽可能短，以最小化长期风险。
- 子宫内膜保护：对于有子宫的女性，单用雌激素会增加子宫内膜癌风险。雄激素-雌激素混合物中的雌激素若未配伍足量足疗程的孕激素，同样存在此风险。需确认具体制剂是否包含孕激素保护或患者已切除子宫。
- 心血管风险：明确告知患者血栓栓塞和心血管事件风险，特别是治疗的第一年风险最高。出现相关症状（胸痛、呼吸困难、腿痛肿胀、突发头痛/视力/言语/肢体异常）需立即就医。
- 乳腺癌风险：长期使用HRT（包括此类混合物）与乳腺癌风险增加相关。需定期乳腺检查（临床触诊和影像学检查如钼靶）。权衡利弊至关重要。
- 血脂影响：监测血脂变化，雌激素和雄激素均可能对脂质谱产生不利影响。
- 骨密度监测：若用于骨质疏松，需定期监测骨密度以评估疗效。
- 替代方案优先：在绝大多数情况下，现代指南推荐的其他治疗方案（如单纯雌激素/孕激素HRT、非激素药物）应优先考虑。
- 个体化决策：使用决策必须高度个体化，充分考虑患者的症状严重程度、骨质疏松风险、个人及家族病史（特别是乳腺癌、血栓、心血管病）、年龄、绝经年限以及患者的意愿和风险承受能力。
- 强调医疗咨询：任何关于更年期症状或骨质疏松的治疗决策，包括是否考虑使用此类非常规药物，都必须由患者与专业医生（如妇科、内分泌科医生）进行充分沟通和评估后共同做出。患者切勿自行用药或更改治疗方案。
- 绝对禁忌症：
参考文献
- The NAMS 2022 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. The 2022 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2022;29(7):767-794. (权威指南，明确说明含雄激素的复方制剂未被推荐用于治疗更年期综合征或性功能障碍，强调其副作用和更优替代方案)。
- Eastell R, Rosen CJ, Black DM, et al. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(5):1595-1622. (内分泌学会指南，将HRT列为骨质疏松治疗的二线选择，未推荐雄激素-雌激素混合物作为常规方案)。
- Glaser R, Dimitrakakis C. Testosterone therapy in women: myths and misconceptions. Maturitas. 2013;74(3):230-234. (讨论女性睾酮治疗的应用和争议，指出固定复方制剂剂量难以个体化且增加雌激素暴露风险)。
- Davis SR, Baber R, Panay N, et al. Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. Climacteric. 2019;22(5):429-434. (国际共识声明，强调女性睾酮治疗需明确诊断、使用合适剂型监测安全，未推荐固定复方制剂)。
- U.S. Food and Drug Administration (FDA) Drug Labeling. Example: Specific labels for combination products like Estratest (esterified estrogens and methyltestosterone) which are often discontinued or have restricted availability. Labels highlight Boxed Warnings for cardiovascular risks, malignancies, and dementia. (FDA药品标签包含黑框警告，强调心血管风险、恶性肿瘤风险等)。
- Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011. (内分泌学会更年期症状治疗指南，系统评估各类治疗，未将雄激素-雌激素混合物列为推荐方案)。
- Lobo RA. Hormone-replacement therapy: current thinking. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(4):220-231. (综述文章，讨论HRT的现代观点，指出含雄激素复方制剂的局限性)。